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项目名称：突触后致密部复合物诱导神经元兴奋毒介导缺血性脑损伤

发布时间： 2024-01-26

获奖证书编号：2020-HJC-1-11

项目来源：国家自然科学基金 ——SynGAP 在 PSD-93 介导的缺血性脑损伤中作用及其机制研究（81301120）；江苏省高校自然科学研究项目 —— 突触后致密部复合物在缺血性脑损伤中作用及其机制研究（13KJB320027），徐州市科技局项目 ——FKBP51·PHLPP·AKT 信号模块介导的缺血性神经元凋亡机制的研究（XF10C030）。

研究内容：该研究应用全脑缺血再灌注和局灶脑缺血再灌注模型，采用蛋白质组学、免疫印迹、免疫荧光、免疫共沉淀、质粒构建、基因敲除、计算机锚定两个蛋白的结合位点等方法，探讨了突触后致密部复合物诱导神经元兴奋毒介导缺血性脑损伤的分子机制。

研究结果发现：1. 支架蛋白 PSD-95 和 JIP1 介导脑缺血诱导的 MLK3-MKK4/7-JNK 信号通路，参与了缺血性脑损伤早期兴奋毒的发生和晚期神经元的凋亡。2. 与PSD-95 具有相似结构的支架蛋白 PSD-93，其基因缺失可减少促炎因子的释放，促进抑炎因子的表达；同时应用蛋白质组学、数据分析及靶点蛋白验证等研究手段， 筛选出小 G 蛋白 SynGAP；在缺血再灌注早期存在 SynGAP 的泛素化，且这一过程是 PSD-93 介导的；为进一步明确其泛素化对脑损伤的影响及其机制，通过计算机软件锚定 PSD-93 和 SynGAP 结合的可能氨基酸序列，确定 SynGAP（670-685）氨基酸序列是与 PSD-93 结合的位点，并构建了干扰二者结合的小肽 Tat- SynGAP（670- 685），发现其可改善缺血性脑损伤。3. 脚手架蛋白 FKBP51，可以与 PHLPP、AKT 相互结合形成信号模块，促进神经损伤， 而给予 FKBP51 和 PHLPP 反义寡核苷酸， 抑制 PKBP51·PHLPP·Akt 信号模块组装， 通过促进 Akt 的磷酸化， 抑制 c-Jun、JNK 的磷酸化水平，抑制 Caspase-3 蛋白的裂解，发挥神经保护作用。该研究以急性缺血性脑损伤为研究内容，阐述了突触后致密部复合物在缺血性脑损伤的早期通过诱导神经元的兴奋毒参与了缺血性脑损伤的发生，并制备了工具药， 为进一步探讨缺血性脑卒中的发生机制和靶点药物提供了重要科学依据，具有重要的应用和临床转化前景。

通过该研究的组织实施，培养硕士、博士研究生 8 名，发表学术论文 20 篇，其中SCI 论文 12 篇，中华系列和北图核心期刊 3 篇，徐州市科技进步三等奖 1 项。

该项目获得第七届淮海科学技术奖一等奖，主要完成人：张清秀、荣良群、魏秀娥、刘晓梅、杨辉、王凯，完成单位：徐州矿务集团总医院、徐州医科大学、徐州市第一

人民医院。

来源：淮海科学技术奖委员会办公室