11月1日，多伦多大学黄熹实验室与中南大学湘雅医院神经外科李学军、王苟思义团队在Neuron杂志以长文形式合作在线发表题为Mechanosensitive brain tumor cells construct blood-tumor barrier to mask chemosensitivity的研究论文。该研究发现，在髓母细胞瘤（medulloblastoma）中，Sox2+肿瘤细胞的突起包裹、缠绕着毛细血管。这种现象依赖于机械敏感性离子通道Piezo2。髓母细胞瘤中，组织硬度梯度呈现出与毛细血管距离相关的函数关系。Sox2+肿瘤细胞通过Piezo2感知基质硬度以维持细胞内局部钙浓度、肌动蛋白收缩和细胞黏附，从而促进细胞突起的生长以及将β-Catenin定位在细胞表面。敲除Piezo2逆转了Sox2+肿瘤细胞和血管内皮细胞之间WNT/β-Catenin信号的状态，在破坏“血-肿瘤屏障”的同时激活了静息态的Sox2+肿瘤细胞，极大地增强了髓母细胞瘤对化疗的反应。该研究发现了具有机械敏感性的肿瘤细胞在髓母细胞瘤中构建了一种全新的”血-肿瘤屏障”，并详细阐明了Piezo2调控脑肿瘤对于化疗敏感性的机制。李学军教授为该论文的共同通讯作者，王苟思义主治医师为该论文并列第一作者，神经外科八年制博士研究生熊逸、博士生研究生赵洪雨、刘宏伟、杨淇为署名作者。

李学军、王苟思义团队依托神经外科及湖南省脑肿瘤国际科技创新合作基地，综合利用多种生物信息组学分析技术对该研究做出了重要贡献。团队利用单细胞RNA测序技术深入对比分析了Piezo2野生型及敲除型SHH髓母细胞瘤小鼠的转录组特征，研究了Piezo2敲除对血管内皮细胞及Sox2+肿瘤细胞的影响。发现1、Piezo2敲除导致血管内皮细胞中“Cell junction assembly”,“Maintenance of BBB”以及“Regulation of vascular development”等信号通路显著改变，从而在转录组层面进一步确认了“血-肿瘤屏障“遭到破坏的表型；2、Piezo2敲除导致的肿瘤血管通透性增强并非由“Transcytosis”导致；3、SHH小鼠模型很好的模拟了人类髓母细胞瘤：肿瘤细胞表现出SHH-A（细胞周期）、SHH-B（未分化状态）和SHH-C（分化状态）三个状态；4、Sox2+肿瘤细胞主要表现为在SHH-A和SHH-B两种状态之间做周期性往复运动；5、在利用拟时分析（pseudotime trajectory）和RNA velocity技术重建的Sox2+肿瘤细胞G0和G1状态迁移轨迹中，Piezo2敲除能够显著减少G0期Sox2+肿瘤细胞的分布，提示Piezo2敲除能够有效激活静息态肿瘤细胞；6、Piezo2敲除肿瘤的Sox2+肿瘤细胞中，胞核内β-Catenin信号上升，Axin2表达增加以及Hallmark of WNT/β-Catenin signaling基因集在转录水平整体提高。同时，团队对人类髓母细胞瘤高通量多组学测序数据进行分析，发现1、PIEZO2+; SOX2+; GFAP+主要存在于SHH髓母细胞瘤中，而在其他亚型中表达较少；2、PIEZO2高表达显著影响SHH髓母细胞瘤的预后，而不影响WNT、Group 3和Group 4的肿瘤；3、在接受化疗的低于17岁的儿童SHH髓母细胞瘤中，PIEZO2同样显著影响患者的预后。这些发现为研究Piezo2敲除导致“血-肿瘤屏障“通透性极大提升之后脑肿瘤细胞对于化疗敏感性提升的机制提供了重要线索，为靶向Piezo2治疗人类髓母细胞瘤的可能性提供了参考。

      目前李学军教授带领的湖南省脑肿瘤国际科技创新合作基地团队，在黄熹教授的支持下，已建立集临床诊疗、生物样本库、分子生物学、模式生物研究（果蝇、小鼠）、人工智能与计算视觉、生物信息学、癌症计算生物学以及临床试验研究于一体的神经肿瘤综合性研究平台，已在Neuron（2篇）、Journal of Experimental Medicine、Nature Metabolism、Science Advances、Computational and Structural Biotechnology Journal等高水平杂志参与发表高质量多篇合作论文。基地真诚欢迎与致力于研究脑肿瘤临床医学、基础医学及转化医学的同道开展合作，共同攻克中枢神经系统恶性肿瘤这一世界性难题。

稿件来源：湘雅医院官网