热性惊厥（FS）是婴幼儿最常见的神经系统疾病，在5岁以下儿童中的发生率为2%-4%，在有过FS发作的癫痫（EFS+）患儿中也相对常见。尽管FS具有很强的遗传倾向，已鉴定与FS/EFS+相关的基因超过了20个，但大部分FS/EFS+患者的遗传病因目前仍不清楚。因此，扩展FS/EFS+基因谱具有积极的临床科研意义。然而，在现实研究工作中，最大的难题来自病例及基因数据的搜集困难。

近日，广州医科大学神经科学研究所廖卫平教授领衔的中国癫痫基因1.0（the China Epilepsy Gene 1.0 Project，以下简称“癫痫1.0”）项目团队在CNS Neuroscience & Therapeutics（IF：5.243） 发表重要研究成果：借助基因大数据，发现了新的癫痫致病基因——CELSR3 。研究团队在5个热性惊厥/热性惊厥相关性癫痫的家系中（其中3个源自智因大数据）均发现疑似为CELSR3 基因变异致病，后通过进一步工作证实了该基因为新的癫痫致病基因。5个家系分别来自广州医科大学附属第二医院、重庆医科大学附属儿童医院、苏州大学附属儿童医院、安徽医科大学第一附属医院和湘雅常德医院。该发现也是癫痫1.0项目的又一重要研究成果！

研究者通过搜集462个符合FS/EFS+临床诊断的案例，找到了5个均疑似为CELSR3基因错义突变致病的患者/家系（图1A）。其中，4号家系中一名男性患儿有过癫痫全面发作，而同患病的姐妹仅有FS，这表明CELSR3 突变致病具有一定的表型异质性。此外，与既往报道病例不同的是，5名先证者及其患病家属均没有神经发育障碍，且2个患病家系的成年患者癫痫无发作均超过了30年（表1）。

 图1  FS/EFS+家系图及CELSR3 变异

表1   5个CELSR3 基因变异的FS/EFS+家系的临床表型

CELSR3基因编码粘附G蛋白偶联受体的亚型之一——CELSR3，在神经轴突和树突生长发育及神经纤维网络形成的过程中发挥重要作用。以往研究中，CELSR3突变在神经发育障碍性疾病中偶有报道，如出现在以往少数的癫痫脑病、自闭症谱系、发育迟缓、智力障碍等罕见病患者中，但该基因与神经疾病的相关性一直不明确。因此，OMIM数据库至今仍未建立CELSR3 基因的关联疾病条目。

5个家系的结果提示了全新的发现：人类CELSR3错义突变与FS/EFS+良性癫痫相关，而非先前个案发现中假设的癫痫脑病、神经发育迟缓等中枢神经系统严重疾病。

在锁定了CELR3为候选致病基因后，研究者又对5个变异的进行了各项指标分析，包括研究队列和公共数据库的变异频率对比、软件预测、基因负荷分析以及蛋白功能模拟等（表2和图2），提供了这些变异致病的进一步证据。

表2   患者群体CELSR3变异的基因负荷分析

图2   CELRS3结构示意图及变异结构模拟

总之，研究者在5个不相关的病例（家系）中鉴定出了5个的CELSR3杂合错义变异，其中8个患者具有FS/EFS+表型，所有患者均无神经发育障碍。基于基因的变异负荷显示CELSR3变异与FS/EFS+显著相关。蛋白模型表明，这些变异导致了CELSR3结构改变，它们位于结构域的外部也可能是患者轻度表型的潜在原因。以上发现，揭示了CELSR3与FS/EFS+的新的关联性。

总结

回顾本研究，462个符合FS/EFS+临床诊断的案例，对每个案例均进行了先证者及其父母的全外显子组测序，除了对已知致病基因的鉴别，还对未知基因使用了以下分析模型进行癫痫新候选基因的筛选：1）癫痫相关基因模型；2）新发变异显性致病模型；3）常染色体隐性遗传模型；4）X染色体连锁模型，和 5）共分离分析模型。在锁定候选基因后，通过患者基因负荷及变异结构模拟分析等，进一步挖掘变异致病性。

该研究也为今后的癫痫队列研究提供了一个参考样例，借助基因大数据，将国内多中心的罕见病例进行数据队列分析，从而获得新的特定疾病诊断的分子遗传学发现。同时，这也表明在分子遗传学时代，患者大数据在临床诊疗/科研中发挥越来越重要的价值，也将引起更多的临床专家/遗传学者重视基因-表型数据的积累。在最后，研究团队在文中对智因东方的贡献表示了致谢！

来源：智因东方微信  公众号   智因东方再度助力中国癫痫基因1.0项目：发现新的癫痫致病基因