袁天蔚 生命健康科技智库 

欧盟“神经退行性疾病联合研究计划”（Neurodegenerative Diseases Joint Programme，JPND）是一项旨在鼓励和推动参与国开展神经退行性疾病（Neurodegenerative Diseases，ND）病因和治疗方法研究的协调资助项目，期望通过30个参与国的共同行动，开展以缓解症状、减轻社会和经济负担为目的的科学研究。JPND是全球规模最大神经退行性疾病研究计划之一，一期于2012年启动，前4年共资助2,672个研究项目，4年总资助金额达22.17亿欧元。

2019年，JPND启动计划二期，更新其研究与创新战略（Research and Innovation Strategy，RIS），在神经退行性疾病研究中考虑数据科学、测序技术、文化差异等技术和社会变革的影响。

     1   JPND计划成立背

ND是一种随着年龄和预期寿命增加而发生率快速上升且无法治愈的身体状态，疾病负担日益严峻。2050年，ND患者人数将比现在增加3倍；2030年后阿尔茨海默症和帕金森病每年的直接和间接护理费用总和将超过2万亿欧元。寻找ND解决方案的难度超出任何一个国家的能力和资源范围，欧盟委员会发起全球首个且规模最大的合作研究计划。JPND的实施基于三大支柱：共同的愿景目标、轻松但完善的管理系统、研究创新战略（RIS）。除基础研究外，JPND还支持转化医学、临床医学、社会护理、健康服务等研究，强调解决方案需要以减轻患者、家庭、经济、社会负担为目标，促进前所未有的合作研究，防止不必要的重复工作。

2   JPND二期的研究与创新战略

全球科学技术和基础设施快速发展，人工智能技术大范围用于医疗保健的研究和服务，数字医疗爆发式增长，公司合作伙伴模式大规模应用。基于上述发展与变革，JPND主席Philippe Amouyel指出，与一期相比，二期RIS的变化主要体现在两个方面：首先，研究内容中新增数据科学相关内容，后者将带来变革或重要影响；其次，充分考虑了经济和文化差异、性别问题、患者参与等因素产生的潜在影响。JPND二期鼓励研究人员与患者、家属、护理人员互动，同时提倡多学科跨部门合作。JPND将通过5项科学优先事项将弥补需求与现实的差距：知识差距、预防差距、早期诊断和疾病管理的差距，以及应对由于护理和协助ND患者而产生的日益增长的社会经济挑战。

3   优先研究领域

JPND二期强调科学研究应具备科学性、健康导向、满足社会需求、易于管理等特征。JPND鼓励研究人员提出新颖的多学科方法，在基础医学、临床医学、健康和社会护理、转化研究等领域加强和扩展现有能力，五大优先研究领域包括：3.1神经退行性疾病的病因和进展1）理解科学发现的重要性。发现ND的遗传学、表观遗传学、环境学、社会学风险因素，识别高危人群。2）关键研究内容。①系统性地确定ND遗传变异及其对疾病发生和认知下降的影响；②改良研究方法用以确定整个生命过程中风险因素的影响；③针对健康个体和ND患者进行人脑和其他组织（血液等）的转录组、蛋白质组、表观基因组图谱绘制；④加强对ND表型的理解；.⑤建立基于人群且深度表型（deep phenotyping）的纵向研究，将传统生物学与临床、真实世界数据（合并症、药物相互作用等医学数据，睡眠、运动和社交等行为数据）联系起来；⑥创建罕见或广谱的ND患者队列。收集的样品和数据包括：脑脊液（CSF）、血液、唾液、尿液、成纤维细胞、神经影像和认知评估数据。3）适应新技术的发展。基于基因编辑等新技术，加深对不同致病标志物的表型、生化和遗传等决定因素的了解。4）采取更全面的“基因科学”方法来理解慢病背景下的衰老进程，研究ND与发育学和机体适应能力之间的关系。①基于临床指标、暴露和生活方式、社会历史、神经影像，收集样本进行比较研究；②理解遗传学和环境因素的相互作用，筛选有助于认知恢复的因素；③推动基于实验模型（如DNA修复系统）的衰老分子机制研究；④识别伴随ND的细胞衰老过程（线粒体功能障碍、氧化应激作用等）；⑤在细胞、突触、系统、认知、功能和社会水平上定义衰老的“生理”表型；⑥确定衰老和ND的环境、社会和行为调节因素。5）开发新的研究领域。①阐明非编码调控RNA对ND发生和发展的贡献；②优化现有人群和ND队列的数据（重复）使用；③促进突触前/后功能障碍和认知能力下降的研究；④利用脑库组织和手术中收集的活体组织来扩展ND研究；⑤利用单细胞技术理解疾病过程；⑥在合并症中研究ND与血管/代谢系统的关系、与感染/全身炎症的关系；⑦使用人工智能技术了解机制通路的特征。3.2疾病机制与模型1）开发ND相关的新型动物模型，考虑ND的演化特征、合并症、性别差异和衰老等因素。2）基于细胞的模型创建衍生细胞系，更好地反映ND的复杂病理学、细胞结构和相互作用。具体包括胚胎干细胞、诱导多能干细胞（iPSC）、反向分化（trans- differentiation）技术、3D细胞模型（大脑类器官等）。3）评估ND发病机制的计算模型能否用于检验互作机制和作用网络。4）验证新通路在ND发病机制中的作用。例如，通过蛋白接种探索毒蛋白（toxic protein）的遗传、繁殖和聚集模型。5）研究ND跨分子、细胞和系统水平的特征、通路、措施和生物标志物。6）除蛋白质沉积、神经元功能障碍外，深入研究生理性与适应不良的可塑性、非细胞自主性机制、小胶质细胞和星形胶质细胞反应、中枢和外周炎症的相互作用。7）研究神经元基质，相关结果可能说明生活方式（教育改革或社会参与）对适应力增强或神经退行性病变的影响。8）了解新兴概念与ND病理机制的复杂联系。①模拟脑血管病理和血脑屏障功能障碍；②外周和中枢免疫系统的相互作用；③破坏正常的睡眠方式；④开发模型来研究微生物群-肠脑轴；⑤了解代谢功能障碍的作用。9）开发认知测试电池（cognitive test batteries）逆转动物模型的行为表型，阐明ND行为和心理症状的生物学和环境基础。3.3诊断、预后和疾病定义1）对ND的疾病定义、诊断标准、评估测试和程序制定标准，并根据实际需求开发和验证新版标准。2）为开发和验证新型诊断标准和程序提供覆盖初级保健和临床的基础设施。3）统一和标化现有生物标记，开发、验证和标化新型生物标记（分子、影像、功能、认知等），涉及炎症、星形胶质细胞增多症、小胶质细胞活化和突触障碍等疾病进展过程中的表型。3.4制定疗法、预防策略、干预措施1）提高用于靶标识别和治疗开发模型系统的有效性，提升临床转化效率。2）研究特定脑细胞亚群对神经变性敏感的差异性和相似性，揭示可能促进突触/神经元适应能力或增加神经元可塑性的新靶标。3）适当使用人群和疾病队列，针对最可能产生反应的患者亚组（疾病亚型）研发针对性的潜在疗法，并根据疾病连续性选择最佳阶段进行靶向治疗。4）制定疾病改良方法，来减少或清除淀粉样蛋白、Tau、α突触核蛋白等。5）基于再生医学策略促进恢复功能，例如利用干细胞和基因疗法治疗特定神经元缺陷疾病（帕金森氏病、亨廷顿氏病和运动神经元疾病等）。6）开发新的系统将药物/生物制剂靶向输送至大脑（穿过血脑屏障）和神经系统其他部位，具体载体包括：纳米粒子、脂质体、肽类、细胞、病毒、分子泵、反义技术（antisense technologies）定位等。7）促进研究以扩展ND的临床评估方法。8）鼓励非药物干预措施（认知刺激和康复、体育锻炼、神经调节方法）进行理论研究和循证研究。鼓励开展社会经济研究，解决围绕新药开发的伦理问题。3.5健康和社会保健1）在全球范围内评估ND诊断、治疗、症状管理、护理和支持途径，重点关注有效性、成本效益、公平获取等参考指标。2）确定影响ND的残疾、康复、生活质量的关键因素，包括：合并症；营养和虚弱；家庭和社区看护；身体和社会环境；卫生、社会护理和住房系统等。3）调查身体健康、生物、环境、社会、经济等因素的认知能力下降、行为与心理学症状的影响。包括：认识ND患者及其护理人员的需求、偏好和目标。4）广泛评估实施循证治疗策略的最有效、最具成本效益的方法。5）专注以人为中心的护理研究，根据ND患者的自身护理和个人健康需求进行目标和资源规划、开发和监控。6）促进对ND患者临终关怀和姑息治疗的研究，包括评估临终关怀模型与社会照护的可互换性（transferability），其中涉及有效性、成本效益和公平性等伦理问题。7）研究辅助生活技术，以经济、高效、公平的方式满足早期和中度ND患者及护理人员的需求。包括研发信息和通信技术（ICT），提供警报以缓解记忆丧失或提高患者对药物的依从性；开发用于监视症状和提供远程支持的数字技术；设计智能家居等。8）研究与ND护理和研究有关的伦理问题。包括：如何对精神上无行为能力的人进行知情同意，如何让ND患者保持尊严。9）改善获得护理的机会，满足正规护理系统之外的个人（在家中被照料的人）及其照料者的未满足需求。

4   JPND计划实施策略

JPND的二期路线图由研究团体和利益相关方多次磋商形成，提到的五大优先研究领域及其研究内容将在未来五年内部署实施。在计划实施过程中，确保研究优先领域与参与国的战略目标相契合。JPND通过10项措施来激发参与国的积极性，包括：1）协调数据和资料，建设支持性基础设施和平台；2）促进对共享数据和资源的开放访问；3）与行业和医疗保健提供商合作，基于跨国的公私合作模式促进创新；4）与监管机构加强互动以整合患者需求；5）协调ND的全球研究网络；6）利用欧洲以外的资源和基础设施，更好地促进全球患者公众参与（PPI）；7）支持和建立跨学科研究网络；8）发展循证教育方法，将研究文化嵌入到卫生、社会和姑息治疗的各个方面；9）加强与决策者的联系；10）加强RIS与众多部门和利益相关方互动和有效沟通。

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