原创 张学博 阮梅花 生命健康科技智库 

几个世纪以来，医生都是根据患者的症状而不是疾病的根源进行相关治疗。例如切除肿瘤、疏通动脉、注射胰岛素或者缓解发烧，这些都没有涉及最根本的发病原因——基因变异，这才是细胞恶性生长、神经信号异常传递、能量失衡以及炎症产生的源头。随着研究人员开发了基于DNA的药物，替代或“沉默”致病基因以及开发基因筛查工具，在促进医学进步的同时也存在潜在的挑战。Nature杂志2019年12月4日刊登了“DNA药物革命”（the DNA Drug Revolution）专题，对基因测序、DNA药物治疗的发展现状、未来的应用前景和面临的挑战进行了系统的分析，本文简要介绍该专题的主要内容。

21世纪初实现了人类基因组测序，过去几年中，合成和定制设计短序列的能力不断加强，开发、制造新的基因以替代或“沉默”错误基因已经逐步应用于临床，获批准的DNA相关药物有14种（表1）。DNA测序分析还在不断产生新的治疗靶点，例如，目前美国通常对新生婴儿进行30-60种遗传疾病的筛查，未来仍有可能再找到近1,000个与儿童疾病有关的基因，并研究出新的治疗方法，但同时也会造成令人不安的问题：例如，一些婴儿的基因检测可能会引发错误警报，因为并非每个具有疾病相关基因的孩子都会患病，可能会导致不当或过度治疗。研究还显示，DNA靶点存在不公平性，因为这些序列数据大多数来自白人，忽视了其他种族的疾病的基因变异，研究的不平等性最终将导致医疗保健的不平等。遗传学家正在启动旨在提高多样性水平的项目，将DNA在医学中的强大力量服务于大多数人。

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发展现状1.1 纳米小分子药物

目前的常规药物是非特异性的，可以影响许多细胞和器官，而不仅针对患病器官，但如果可以将核酸设计为仅干扰致病基因或其相关指令分子，将对疾病治疗产生更好的效果和更少的副作用。生物学家过去曾尝试使用核酸，但主要是将其用作线性分子。由于无法知道核酸的去向，以及人体的免疫系统对外来遗传物质的强大的防御能力，而使基因疗法停滞不前。有研究人员开发了球形核酸（Spherical Nucleic Acids，SNA），其大小只有十亿分之一米，是一种纳米级别的小分子，能够到达人体的任何组织和器官并进入细胞内部，同时避免自身免疫系统的识别，可以避免困扰制药业尝试开发核酸新药的问题（见图1）。

      SNA的球形可以将高密度的核酸堆积在一个很小的空间中，确保它们与细胞表面受体进行强烈的相互作用，并且仅影响所设计的DNA或RNA的互补序列。虽然SNA还需通过更多测试，才能进入临床，但已经展现出很大的潜力。例如，研究人员设计了一种用于抑制胶质母细胞瘤的SNA药物，在小鼠血流中注入SNA药物并穿过血脑屏障到达大脑，阻止了胶质母细胞瘤细胞内部的Bcl2L12蛋白的产生。Bcl2L12是一种生化防御蛋白，有助于保持癌细胞的功能。该药物通过截获Bcl2L12的mRNA从而使其无法产生有害蛋白，使癌症更易受常规药物的作用，达到更有效的治疗效果。2018年的早期临床结果表明，该药物可到达患者的胶质母细胞瘤中，虽然在临床上还没有测试SNA是否会使癌细胞更加脆弱，进而达到治疗效果，但是SNA到达大脑的能力以及它们不具有毒性为治疗脑癌这类难攻克的癌症以及其他神经系统疾病带来了希望，并为下一轮临床试验奠定了基础。其他疾病（例如脊髓性肌萎缩症）在动物上的测试也显示了SNA药物的应用前景。

SNA另一个令人振奋的方向是作为抗癌免疫疗法。癌细胞膜中通常含有与健康细胞不同的蛋白质。因此，癌细胞相关蛋白质可以充当危险信号，训练人类的自身免疫系统产生抗体以保护身体免受疾病侵害，就像针对流感病毒一样。但SNA要获得批准还需克服许多挑战。虽然球体可以进入大量细胞，但仍需要仔细研究它们是否会产生任何“脱靶”效应，以及确定到达靶器官和细胞的药物量。

1.2 新生儿基因检测

患有遗传病的孩子，过去要花几年的时间才能被诊断出来，但通常为时已晚。目前，随着基因测序速度的提高和成本的大规模下降，使得快速筛查数百种甚至数千种儿童遗传疾病成为可能。尤其是新生儿的基因检测可以在紧急情况下帮助诊断威胁生命的疾病，从而更早地进行诊断和治疗。在过去的一年里，美国已经有几十家医院开始提供新生儿基因组的快速测序，以帮助诊断刚出生的危及生命的疾病。研究人员正在研究是否应将这种测序作为所有新生儿标准健康筛查的一部分。同时，诸如Sema4和BabyGenes等公司已经向父母推销“23和我”（23 and me）这类直接面向消费者的测试，帮助他们了解更多婴儿健康的信息。

基因检测不仅可以告诉父母未来孩子患遗传病的可能性，也可以获知自己患成人疾病的风险。基因测试比目前美国应用的所有婴儿在出生时进行的脚跟抽血测试要高一个数量级，并且结果更加准确，因此基因测试有很高的应用前景。

2010年代初期，美国国家儿童健康与人类发展研究所和美国国家人类基因组研究所的研究人员启动了基因组医学和公共卫生的新生儿测序（Newborn Sequencing in Genomic Medicine and Public Health，NSIGHT）计划，以探索DNA筛查的风险和益处。金斯莫尔（Kingsmore）研究员主持的一个项目就是针对疑似患有遗传病的极危重病新生儿使用快速的全基因组测序来确定病因。标准测序可能需要数周的时间，但是使用快速测序方法和软件将患者和健康的基因组进行比较，可以在短短的一两天内获得诊断结果。对于新生儿而言，这段时间是生存或致残与否的关键。在过去的一年中，该团队已开始在全国23家医院提供新生儿测序服务，而加州已立法规定可以通过医疗补助计划对重症婴儿的测序费用进行报销。截止到2018年11月，该团队已经对 100名疑似患有遗传病的婴儿进行了测序，结果显示约有1/3被及时诊断并接受治疗，1/4的患者通过测序改变了现有的治疗方法。

1.3 基因疗法

基因治疗于1972年第一次被提出，通过使用基于DNA的药物，可以将健康的基因插入细胞以替代突变体，但是在此后的数十年都存在争议，实验室和临床的失败也使基因疗法发展缓慢。

第一种基因治疗药物于2003年首次在中国获批，然而，其他国家并不相信这种药物的治疗效果，直到2017年，美国才批准了其中一种基因治疗药物。从而加快了基因治疗药物的批准步伐，用于治疗不同类型的癌症、病毒感染和一些遗传性疾病。

基因疗法包括基因插入（gene insertion）和基因干扰（gene interference）（表1）。基因插入疗法使用无害病毒将正确的基因带入细胞，该病毒将其插入到现有的基因组中，从而消除了另一个基因中有害突变的影响。基因干扰使用RNA或DNA的合成链（称为寡核苷酸），将其引入患者细胞后，可以附着于特定基因或其信使分子，从而有效地使其失活。

表1已批准上市的14种基因疗法

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未来发展趋势

随着人类对基因组数据挖掘的能力越来越强，更多的疾病的起源被揭示。有数百种药物的标签中包含遗传信息，因为基因变异会影响药物的作用方式，了解患者的基因差异有助于医生为其制定最适剂量。例如，非洲裔美国人和拉丁美洲人在美国的哮喘病发生率最高，但是研究表明，吸入器中使用的普通药物对白人的帮助不大。亚洲人服用抗癫痫药物卡马西平（carbamazepine）会发生严重的副作用反应，有时甚至会危及生命。在开发或首次使用这些药物时无法预见这些问题，如果DNA是达到更有效治疗的重要因素，那么未来就需要解决遗传数据多样性缺乏带来的一系列问题。

美国国立卫生研究院（NIH）于2018年启动了一项致力于不同背景的公众分享各种健康信息的项目，目前有超过250,000名参与者。其中51％的人属于少数种族群体，80％以上的人代表了在以往研究数据集中代表性不足的群体。受访者可以提供他们的病历，填写有关健康和生活方式的各种调查，还可以在全国各地的医院和健康中心设置的数百个注册站点提供血液和尿液样本，以帮助研究人员研究其DNA。参与者与研究人员是合作关系，而不是受试者与测试者的关系，这样极大地鼓励了大众参与到科学研究的发展中，而两者之间的合作也确实与科学的发展息息相关。例如，第一个人类基因组测序的价格高达10亿美元，而如今同样的序列成本不到1,000美元，只需不到24小时即可完成，并且将这些测序信息与其他重要的医学数据整合起来也更加容易。卫生保健组织一直致力于将患者的纸质病历转换为电子版本。截止到2017年，美国96％的医院和80％的医生使用认证过的电子健康记录系统。智能手机和其他数字健康技术（如智能手表）等新应用程序也几乎可以从任何地点直接收集个人健康数据。这些趋势都将更容易挖掘、存储和共享大型数据集，以找到疾病的起源和开发更有效的治疗方法。

整理自：#原文题名：The DNA drug revolution

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