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Cancer Cell：TLR激动剂联合IFNγ可有效抑制肿瘤转移

发布时间： 2021-10-11

巨噬细胞是杀伤肿瘤细胞的先天免疫效应分子，然而在免疫抑制的肿瘤微环境中，肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages, TAMs）不仅直接加速肿瘤生长和转移，而且促进肿瘤逃逸内在的抗肿瘤免疫反应和各种治疗。巨噬细胞主要极化为两种类型：经典激活型和选择性激活型。TAMs通常表现出选择性激活型巨噬细胞的特征。Toll样受体（toll-like receptor， TLR）激动剂已被多项研究用于将TAMs重编程为具有抗肿瘤活性的经典激活型巨噬细胞，但是在临床实验中治疗效果一直很差。

2021年9月2日，冷泉港实验室Mikala Egeblad课题组（第一作者为孙丽娟）在Cancer Cell上发表了题为Activating a collaborative innate-adaptive immune response to control metastasis的文章，阐述了单磷酰脂质 A (monophosphoryl lipid A，MPLA) 联合干扰素γ(interferon γ，IFNγ) 通过重编程TAMs以抑制肿瘤生长和转移的功能及作用机制。MPLA是一种TLR4激动剂，已在临床上作为疫苗辅助剂使用。IFNγ是调控先天免疫和适应性免疫的关键细胞因子，已获准用于多种疾病的治疗。

该研究发现，在分离自乳腺癌病人胸水或小鼠乳腺肿瘤的巨噬细胞与乳腺癌细胞的共培养模型中，MPLA+IFNγ可以诱导巨噬细胞杀死肿瘤细胞。MPLA 和 IFNγ 的组合促进了杀肿瘤巨噬细胞（tumoricidal macrophage）标志物如NOS2（编码iNOS）和CD40的转录，抑制了TAMs标志物IL-10转录。在小鼠乳腺癌模型中，MPLA+IFNγ能有效地抑制肿瘤生长和肺转移。MPLA+IFNγ不仅增加了免疫细胞趋化因子的分泌和 I 型 IFN 诱导基因的表达，而且还使 TAM 重编程为tumoricidal macrophage，增加了表达 iNOS 和 CD40 的巨噬细胞的比例，同时降低了表达CD206的巨噬细胞的比例。除了作用于巨噬细胞，MPLA+IFNγ还促进了杀伤性T细胞（cytotoxic T cell）的浸润和激活，以及效应记忆T细胞（effector memory T cell）的产生。MPLA+IFNγ对cytotoxic T细胞的激活，部分是通过促进巨噬细胞分泌T细胞激活因子IL-12和TNFα。

巨噬细胞-T细胞相互作用对于治疗非常关键，抗体介导的细胞清除实验（antibody depletion experiment）表明巨噬细胞和T细胞都是MPLA+IFNγ介导的肿瘤生长和肺转移抑制所必需的。值得注意的是，MPLA+IFNγ的治疗效果可以扩大至其他肿瘤模型，不仅抑制了卵巢癌进展，还增强了卵巢癌小鼠对化疗药物顺铂的反应。

图. MPLA+IFNγ 重编程肿瘤相关巨噬细胞，激活杀伤性T细胞，抑制肿瘤转移示意图。

综上所述，这一研究阐述了一种新的联合策略，通过激活两种免疫系统以获得有效的抗肿瘤免疫反应。此外MPLA和IFNγ已经在临床上被单独使用，其联合方法可以快速用于临床实验，对于提高晚期乳腺癌和卵巢癌病人的生存率具有重要意义。

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