多巴胺是大脑中奖赏系统的主要神经递质，纹状体（DSt）和伏隔核（NAc）的多巴胺信号传递在调节学习和目标导向行为方面发挥着核心作用。滥用药物引起的这些回路功能障碍被认为是成瘾的关键。早期对可卡因成瘾的人类以及非人类灵长类动物的正电子放射X射线断层摄影术（positron emission tomography ，PET）研究发现，多巴胺受体（特别是 D2 受体）可用性的降低与可卡因（cocaine）滥用有关。除此以外，通过基因或病毒方式改变啮齿动物的多巴胺 D2 受体表达的研究显示，D2 受体（D2R）水平的降低可能是可卡因暴露的关键后果以及成瘾相关的原因行为。然而，这项工作的局限性在于，神经影像学 (PET) 研究无法确定 D2 受体可用性的降低是由于D2受体的表达改变所致，还是由于 D2 受体定位、运输、敏感度或下游信号功效改变所致。

2021年9月9日，来自科罗拉多安舒茨医学院和凯斯西储大学医学院的Christopher Ford团队（第一作者为Sheng Gong）在Neuron杂志发表题为Cocaine Shifts dopamine D2 receptor sensitivity to gate conditioned behaviors的研究论文。在这篇论文中，作者研究可卡因如何调节D2-中型多棘神经元细胞（D2-MSNs）中D2受体的敏感性，发现可卡因可以动态调节G蛋白的表达从而影响D2受体的敏感性。

为了检测D2受体的敏感度，作者利用病毒方法表达Gα(i/o)蛋白相连的Kir3/GIRK家族的钾离子通道（GIRK）。作者发现可卡因暴露未能改变伏隔核中 D2 受体的表达，而是改变了 D2 受体信号传导的功效和 D2 受体对多巴胺的敏感性。通过蛋白质印迹检测G蛋白的表达研究显示，由于伏隔核比纹状体中有大量的Gα(o)，伏隔核D2受体的敏感性比纹状体要高。可卡因可降低伏隔核中Gα(o)蛋白的表达，从而降低了D2受体的敏感度。进一步的研究发现，改变D2 受体敏感性改变足以导致可卡因暴露导致的特定成瘾行为。使用可卡因自我给药、条件性空间偏好和行为敏化研究等一系列行为学研究，作者研究显示由精神兴奋剂引起的 D2 受体敏感性的降低驱动了可卡因寻求行为。

为了进一步研究可卡因是如何调节大脑通路来降低D2受体敏感度，作者利用体内药理学（in vivo pharmacology），化学遗传学（chemogenetic），基因编辑方法（CRISPR-Cas9）等一系列研究发现，可卡因导致的多巴胺水平增加可直接刺激内侧前额叶皮层（mPFC）细胞中D1受体（D1R），D1受体激活可促进谷氨酸在伏隔核的释放，从而激活D2-MSNs 中N-甲基-天冬氨酸受体（NMDAR），进一步导致D2受体敏感度的降低。

这项工作填补了理解慢性药物滥用如何以区域特异性方式改变多巴胺受体信号传导的关键空白。虽然许多分子药理学实验室的工作表明，许多因素调节表达系统中 GPCR 信号传导的不同方面，但关于这些因素如何调节神经元中的内源性受体信号传导知之甚少。通过阐明调节 D2 受体敏感性的因素和可卡因引起的变化，这项工作为成瘾基础的关键变化提供了新的见解。其次，更重要的是，这项工作还确定了一种用于治疗成瘾和其他药物滥用障碍的新型且高度可成药的治疗靶点。

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