肾细胞癌（RCC）是一种常见的致死性恶性肿瘤，其中80%为肾透明细胞癌（ccRCC）。肾周脂肪（PAT）是一种白色脂肪组织（WAT），位于肾筋膜和肾包膜之间，包围肾脏并发挥着支持和保护肾脏的功能。ccRCC细胞总是倾向于浸润肾周脂肪组织，而且这种浸润程度与肿瘤预后成反比。尽管这种临床现象很常见，但是其背后的病理机制却鲜有报道。

2021年9月10日，上海交通大学附属第六人民医院刘军力课题组联合上海长海医院泌尿外科王林辉课题组在Cell Metabolism在线发表了题为 The thermogenic activity of adjacent adipocytes fuels the progression of ccRCC and compromises anti-tumor therapeutic efficacy 的研究论文。作者揭示了肾透明细胞癌与相邻肾周脂肪之间存在一种“双向通讯”模式（bi-directional communication）。ccRCC能够促进肾周脂肪发生棕色化，棕色化后的肾周脂肪又通过分泌过量乳酸促进ccRCC肿瘤的生长、侵袭和转移。作者进一步发现，当通过多种途径（基因干预或药物抑制）阻断这种“双向通讯”模式能够显著抑制ccRCC的生长和转移。特别是，采用脂肪棕色化抑制剂（H89或KT5720）可以有效增强晚期肾癌一线药物舒尼替尼（sunitinib）的疗效，具有重要的临床转化意义。

ccRCC肿瘤细胞促进肾周脂肪的棕色化

肾透明细胞癌进展过程常常伴随肾周脂肪浸润现象。这个现象背后是否存在ccRCC肿瘤细胞与脂肪细胞的交互作用呢？如果存在这种交互作用，它在肿瘤生长、侵润和转移中是否发挥重要作用？为了探究这一问题，作者收集了肾透明细胞癌（ccRCC）患者“癌旁肾周脂肪样本”和同一患者“远离肿瘤部位的肾周脂肪样本”，研究发现与ccRCC相邻的肾周脂肪存在明显的棕色化现象。通过筛选，作者发现ccRCC细胞能够分泌PTHrP，而PTHrP靶向相邻肾周脂肪细胞的膜受体PTHR，激活PKA信号通路，继而促使肾周脂肪细胞发生棕色化。

总结图：ccRCC与邻近脂肪组织之间存在“双向通讯”，这促进了ccRCC的进展。TKIs药物能够促进ccRCC相邻PAT发生棕色化而具有“副作用”，而联合TKIs药物和抑制脂肪细胞棕色化的药物（诸如H89或KT5720）能够增强TKI药物的抗肿瘤效果。

肾周脂肪棕色化促进了ccRCC肿瘤的生长、侵袭和转移

肾周脂肪发生棕色化之后对于肿瘤细胞有什么影响呢？作者用棕色化脂肪细胞的培养基处理ccRCC肿瘤细胞，并发现可以促进ccRCC细胞的生长和迁移。为进一步证明脂肪细胞对于ccRCC的作用，作者在免疫缺陷小鼠皮下植瘤ccRCC。对比发现，单独植瘤ccRCC细胞肿瘤生长较慢，而相同数目的ccRCC细胞混合25%的脂肪细胞生长速度显著增快，而基因敲低或（敲除）影响棕色化的关键基因诸如Pgc1a或Ucp1后，脂肪细胞则不能促进ccRCC肿瘤细胞生长。免疫印迹和免疫染色也发现肿瘤中的脂肪细胞发生了棕色化。此外，作者还进行了肾癌原位瘤实验，发现敲除PTHrP的ccRCC肿瘤细胞丧失了促进紧邻肾周脂肪棕色化的能力，其浸润肾周脂肪和肺部转移的能力也明显受到抑制。

那么，棕色化的脂肪细胞是通过生物大分子，还是通过小分子代谢物来促进肿瘤生长呢？作者发现如果高温加热棕色化脂肪的培养基并过滤掉沉淀，这种处理过的脂肪细胞培养基仍然保留促进ccRCC增殖和迁移的效果，表明小分子代谢物在其中发挥重要作用。通过质谱分析、代谢流并结合细胞实验，作者发现棕色化脂肪细胞分泌大量的乳酸等小分子代谢物，而其中过量的乳酸能够作为一种碳源物质和能源物质来促进ccRCC的进展。

开发新型抗癌“组合疗法”

既往研究报道，抗癌药物舒尼替尼（sunitinib）和阿西替尼（axitinib）均可以诱导脂肪细胞棕色化的现象。其中，sunitinib是一种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs, tyrosine kinase inhibitors）广泛应用于多种肿瘤的治疗中。因此本文作者进一步研究证实，临床上普遍使用的四种TKIs抗癌药物 [如舒尼替尼（sunitinib）、阿西替尼 (axitinib)、索拉菲尼（sorafenib）和帕唑帕尼（pazopanib）] 都能诱发肾周脂肪的棕色化，同时还能促进ccRCC癌细胞分泌更多PTHrP。既往研究报道，尽管TKIs类药物在ccRCC治疗中具有一定疗效，但长时间使用则会诱发药物抵抗，复发率高，效果不理想。作者的研究为这一现象提供全新的病理机制。为了抑制TKIs介导肾周脂肪棕色化对于抗癌疗效的抵消作用，作者将抑制脂肪棕色化的小分子H89（或KT5720）与sunitinib组合开发潜在“组合疗法”。动物植瘤实验证明，相对于单独使用sunitinib，采用H89（或KT5720）与sunitinib组合疗法能够更有效的抑制肿瘤的生长和恶化。

最后，作者查阅了中美两国的临床实践指南，发现其中对ccRCC患者在实施肾脏部分切除手术中是否应切除癌旁的脂肪组织目前仍没有明确的指导。作者的研究结果表明，ccRCC诱导邻近的肾周脂肪发生棕色化，后者通过分泌乳酸等促进肿瘤的生长、侵袭和转移。因此，作者的研究内容提示在ccRCC肿瘤手术中将癌旁的肾周脂肪清除，可能会改善术后预后状况。另外，白色脂肪组织棕色化可以有效缓解肥胖症，对于饮食诱发的糖尿病也有一定的治理效果，所以脂肪棕色化一直是代谢领域的研究热点。本文作者在肿瘤疾病研究中揭示了脂肪棕色化促癌的另一面，展示棕色化在不同疾病中的双面性，对于未来相关药物研发和疾病治疗也有一定的指导意义。

魏刚博士（现就职于上海交通大学附属第九人民医院-中心实验室）、孙洪林博士（现就职于首都医科大学附属北京朝阳医院-内分泌科）、董凯博士生（上海长海医院-泌尿外科）为本文共同第一作者，上海交通大学附属第六人民医院刘军力教授和上海长海医院泌尿外科王林辉教授为本文共同通讯作者。昆明医科大学附属延安医院的胡礼炳博士、复旦大学人类表型组研究院的王琪博士、中科院上海生命科学研究院的庄倩博士生以及上海长海医院朱焱博士作为共一作者参与课题研究。该研究还得到唐慧儒教授，李振斐研究员，余立清教授，李于研究员，胡国荣教授，杨洪远教授，林建谍教授，王计秋主任等老师的大力支持。