原标题：《Cell Reports | 李凌衡团队揭示肿瘤干细胞的新作用：将其微环境塑造成免疫抑制屏障和促肿瘤生长生态》

近年来，以增强免疫T细胞活性杀死肿瘤细胞为目标的免疫疗法在治疗癌症， 尤其在针对色素瘤，肺癌和肾癌方面取得了显著成果【1,2】。然而，当前的免疫疗法对有些癌症类型例如结肠癌就没有达到预想的疗效。这可能归因于癌细胞的内在免疫逃逸，尤其是肿瘤干细胞或癌症干细胞（TSC/CSC）以及外在的免疫抑制性肿瘤微环境 (TME)。在结肠癌中，只有 15-20% 的微卫星不稳定 (MSI) 肿瘤和/或 DNA 错配修复机制 (MMR) 缺陷的患者通常对免疫疗法表现出较好的反应。相反，微卫星稳定 (MSS) 对当前的免疫疗法没有反应【3,4】。因此，临床上期待开发创新方法来增加结肠癌及其它癌症对免疫治疗的反应.

考虑到癌症和肿瘤的异质性，并非所有肿瘤细胞对包括放疗/化疗 (CRT) 和免疫疗法在内的治疗都有反应。大量的证据支持肿瘤干细胞更具抗性的概念。比如，李凌衡团队于2004， 2007报道了BMP，Wnt及PTEN对肠道肿瘤干细胞的重要作用【5,6】，又于2020年报道了肿瘤干细胞对免疫逃逸至关重要（详见BioArt报道：专家点评NCB | 李凌衡实验室发现癌症干细胞的免疫逃逸独特分子机制）【7】。然而，肿瘤干细胞（TSC）与肿瘤微环境（TME）【8】之间的相互调节尚不清楚。

2021年9月7日，美国斯塔喔（Stowers）医学研究所 (#) 的李凌衡团队（何曦为第一及共同通讯作者）在 Cell Reports 发表了文章Tumor-initiating stem cell shapes its microenvironment into an immunosuppressive barrier and pro-tumorigenic niche（肿瘤干细胞将其微环境塑造成免疫抑制屏障和促肿瘤生长生态）【9】。在这篇文章中，研究人员使用 DNA 标记保留（标示静止态细胞）、单细胞RNA 测序，三维电子显微镜，肿瘤-类器官体外培养，体内谱系追踪等其它方法，研究了肠腺瘤对放疗/化疗的动态反应，发现大多数的肿瘤细胞（包括增殖中的肿瘤干细胞）对放疗/化疗很敏感，然而相对静息的肿瘤干细胞却具治疗抗性（Therapy-Resistant，TrTSCs)（cover image）。她们进一步使用生物信息学分析方法揭示了 TrTSC和 TME 之间的双向信号通路。一个超出预想和重要的发现是在应对放化疗时，肿瘤干细胞将其微环境塑造成一个具免疫抑制屏障和利于其扩增的微环境 （graphic abstract）。

具体来讲，在实施放疗/化疗后，她们用三维电子显微镜首先观察到TAMM（肿瘤相关单核细胞和巨噬细胞）被诱导后迁移到相对静止的肿瘤干细胞微环境。她们进一步用生物信息学分析方法分析了在实施放疗/化疗后不同时间点收集的单细胞RNA 测序数据，发现细胞毒性 CD8 +T 细胞经过放疗/化疗诱导激活的 FASL-TNFRSF1 信号具诱导肿瘤干细胞凋亡的潜能。有趣的是面对该威胁，肿瘤干细胞释放出平时存在于细胞内的核糖体蛋白S19（RPS19）， 后者通过结合位于肿瘤相关单核细胞和巨噬细胞膜（TAMM）表面的C5AR1受体产生免疫抑制信号【10】。肿瘤干细胞还通过释放释放巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）来激活广泛表达于肿瘤微环境的 CD74， 后者也产生免疫抑制信号【11】。RPS9-C5AR 和 MIF-CD74介导的免疫抑制信号包括TGFβ， IL-10， PD-L1， 等一些列分子，解释了为什么在临床上单独阻断TGFβ， IL-10，或 PD-L1往往在不同癌症治疗中得到不一致的疗效。与其它类型的微环境细胞相比，TAMM 在形成针对 CD8 +T 细胞的免疫抑制屏障方面发挥了主要作用，这与 她们观察到的TAMM在应对放化疗的初始增加和 T 细胞的减少一致。

进一步，她们使用腺瘤-类器官与TAMM共培养、TAMM细胞耗竭和体内谱系追踪来证明 PGE2依赖性信号传导的功能作用。应对放化疗，TAMM被诱导到肿瘤干细胞微环境还通过前列腺素E2的信号作用于其表达在肿瘤干细胞表面的受体EP4。这PGE2-EP4信号通路又通过 AKT 磷酸化增强 了β-Catenin【6】活性以促进生存下来的肿瘤干细胞的增殖。这是癌症复发的一个重要机制。。

这项工作揭示了肿瘤干细胞和其微环境之间的双向信号通导，为理解肿瘤微环境尤其是TAMM 在保护 TSC/CSC 免受细胞毒性 CD8+T 细胞以及支持 TSC/CSC 增殖方面的作用阐述了分子机理和确定了潜在的治疗靶点。该团队正在使用肠癌患者来源的异种移植 (PDX) 动物模型来验证这些发现。这将可能发展出克服免疫抑制屏障的新方法用以在临床上增加结肠癌及其它癌症对免疫治疗的反应。

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