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Science Translational Medicine：降压药可改善良性脑

发布时间： 2021-07-22

II型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis type 2，NF2）是一种显性遗传性肿瘤综合征。双侧前庭神经鞘瘤（vestibular vestibular schwannoma，VS）是NF2的特征表现之一。听力衰退是NF2最具有特异性的症状，前庭神经鞘瘤可引起95 %的患者出现感音神经性听力衰退（sensorineural hearing loss ，SNHL），从而引起患者在社会交流、情感表达及语言沟通方面出现障碍，最终可能引发抑郁症。迄今为止美国食品药品监察局尚未批准任何能够有效改善患者听力功能的治疗。目前常用的改善听力的措施，如助听器、耳蜗植入物、听觉脑干植入物等，对NF2患者的听力恢复效果不佳。马萨诸塞州总医院 (Massachusetts General Hospital， MGH) 研究人员Lei Xu团队的最新研究表明，降压药物氯沙坦有助于改善 NF2患者的听力障碍，该重要结果于2021年7月14日发表在Science Translational Medicine，题为 Losartan prevents tumor-induced hearing loss and augments radiation efficacy inNF2 schwannoma rodent models。

一直以来，治疗NF2相关听力衰退的最大障碍是我们对肿瘤如何导致听力衰退的病理生理机制尚不完全清楚。既往有一项研究显示，前庭神经鞘瘤中存在的纤维化与听力损失相关，这促使该团队尝试探索阻断纤维化的药物在改善听力障碍中的有效性。

氯沙坦阻断肾素-血管紧张素系统的一个组成部分，该系统不仅参与调节血压，还参与纤维化和炎症的发生发展。包括氯沙坦在内的血管紧张素受体拮抗剂类药物已被证明可以减少心脏和肾脏纤维化疾病中的胶原蛋白聚集。Dr. Xu的团队发现氯沙坦治疗可改善NF2荷瘤小鼠听力。进一步对NF2-/-肿瘤模型进行分析， 她们发现在 NF2 小鼠模型中，氯沙坦治疗对肿瘤和神经系统存在多种影响：一、氯沙坦可减少肿瘤纤维化程度；二、氯沙坦可抑制神经炎症IL6/STAT3及TLR4信号通路；三、氯沙坦可以促使血管正常化，减轻神经水肿；四、氯沙坦能改善肿瘤缺氧状态，提高放射治疗的敏感性 ，这样有助于降低控制肿瘤生长所需的放疗剂量，从而减轻高剂量放射治疗导致的进一步听力损伤。

肿瘤来源的IL-6高表达致使耳蜗感觉细胞和神经细胞减少

同时为了准备将这些发现转化为临床应用，利用NF2患者样本及治疗数据，文章发现：一、肿瘤炎症信号能够直接破坏对听力至关重要的耳蜗细胞。二、与服用其他抗高血压药物或未服用抗高血压药物的患者相比，服用氯沙坦类血管紧张素受体拮抗剂降压药物的NF2患者，在随访过程中未见听力进一步损失。这些研究结果及发现支持氯沙坦对 NF2患者听力功能的预防及保护作用，为开展前瞻性临床试验提供了极其重要的理论依据。Lei Xu 教授说，“作为高血压最常用的处方药之一，氯沙坦的安全性和低费用可以保障该研究可以快速的开展临床转化，以预防肿瘤引起的感音神经性听力损失，使前庭神经鞘瘤患者受益”。

氯沙坦预防神经鞘瘤导致的听力功能损伤和增强肿瘤放疗敏感性的潜在机理。氯沙坦通过以下几个方面使肿瘤微环境 “正常化”：1.减少巨噬细胞产生的炎性细胞因子，从而减少有耳毒性的活性氧的产生。2.促进血管正常化，从而降低神经水肿。因此，氯沙坦通过减少神经炎症反应和水肿预防听力损伤。3.减少细胞外基质成分，降低肿瘤血管的受压，使血管有更好的灌注和输氧功能。由于氧分是强有力的放疗增敏剂，因此氯沙坦可以有效的增强放疗敏感性。

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