行业领域

生物产业,制造业

需求背景

本发明硝苯地平的制备方法，涉及有机化学技术领域。邻硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯在催化量的吡啶羧酸盐的作用下，得到苯亚甲基化物中间体，不经分离，直接与乙酰乙酸甲酯和氨反应生成硝苯地平，以邻硝基苯甲醛计，重结晶后硝苯地平的总收率可达70％以上。研究硝苯地平缓释片制备最佳工艺,以提高硝苯地平的临床应用范围.首先研究了HPMC与乳糖用量的比值对缓释效果的影响,并在此基础上尝试了在处方2中加入不同量的崩解剂微晶纤维素,考察了崩解剂微晶纤维素对硝苯地平缓释片的释放度是否有促进作用.结果表明,最接近释放度标准的处方配比为硝苯地平:HPMC:乳糖:微晶纤维素=1:***:2.黏合剂为70%的乙醇,硬脂酸镁的用量为***.硝苯地平缓释片在2h处释放度尚不达标,不仅通过崩解剂的配比变化,还需进一步对工艺进行改进.

硝苯地平是一种钙通道阻滞剂,阻滞钙离子经过心肌细胞膜或血管平滑肌细胞膜进入细胞内,由此引起周身血管张力减弱,因而降低血压.药物动力学表明该药生物半衰期比较短,血药浓度波动大.为了减少用药次数,使用药更安全,扬子江药业集团研制了硝苯地平缓释片剂.本文是在反复试验的基础上,对影响其溶出度的诸因素进行研究,制订出最佳制备工艺。

扑尔敏原料

中文别名：马来酸氯苯那敏

中文别名：扑尔敏；氯苯吡丙胺；氯苯那敏；氯非那敏；氯屈米通；马来那敏；马来酸氯苯吡胺；马来酸氯苯那敏；曲吡那敏；氯屈米通；氯苯吡胺

CAS号：113-92-8

性状：白色结晶性粉末

产品纯度：本公司生产的扑尔敏原料为医药级，纯度99以上。

保存条件:阴凉干燥处保存。

保存期限:保存期限一般为两年。

产品用途:用于荨麻疹、血管舒张性鼻炎、感冒、哮喘、鼻炎、接触性皮炎，也用于药物和食物等引起的过敏症、虫咬及晕动等。

扑尔敏为抗组胺药，扑尔敏主要作用与苯海拉明相同，但一般镇静作用较弱，副作用较苯海拉明小。

需解决的主要技术难题

【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。    

硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。机理如下：             

当R1和R4，R和R3分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A和B不必分离，可一锅法合成得到目的物。但当R1和R4，或R和R3有一对不同，或两对都不相同时，中间体A和B要分别制备，最后缩合。本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。

【试剂与规格】 邻硝基苯甲醛 CP或AR ≧98%         乙酰乙酸甲酯 ***. 或AR  97% 氨水 ***.或AR  28～30%              甲醇 ***. 或AR 【物理常数及化学性质】 邻硝基苯甲醛: 分子量***，浅黄色针状结晶，熔点 44～46℃，沸点153℃/*** kPa, 微溶于水，溶于醇、醚和苯。 乙酰乙酸甲酯: 分子量***，无色透明液体，沸点169～171℃，***, ***, 无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。 硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称,  2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。分子量***, 黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。 【操作步骤】 100mL梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛*** (*** mol)、乙酰乙酸甲酯***(***)、甲醇13 mL和氨水(25～28%)*** mL (*** mol)。搅拌下缓缓加热，***后至回流，反应2～3h后，取少许反应物，以TLC色谱检查反应情况，整个回流过程大约需要3～4h。静置，冷却至5℃，析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75℃下干燥，得到浅黄色结晶10～***，熔点 172～174℃。产率60～65%。

硝苯地平、扑尔敏原料药技术解决方案?

期望实现的主要技术目标

持"质量第一、安全第一"的原则，不断加大技改投资，以科技进步和市场开发为突破口，以先进的设备装置、健全的管理制度，高素质的员工队伍，严格的工艺技术和质量管理，有力地保证了产品质量和生产高效进行，使企业的管理水平和科技含量不断提高、整体实力进一步增强