科创中国
一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法
成果类型：: 发明专利
发布时间: 2026-04-30 11:15:46
科技成果产业化落地方案
方案提交机构：成果发布人| 徐景新 | 2026-04-30 11:15:47
本发明涉及一种多取代苯并噻吩类钾离子通道激动剂的制备方法，其包括以下步骤，上式(1)化合物和上式(2)化合物在有机溶剂A中，于缩合剂存在下进行反应，得到上式(3)化合物；在有机溶剂B中，上式(3)化合物和劳森试剂进行反应，得到上式(4)化合物；上式(4)化合物在有机溶剂C中，于氯化铁、过硫酸盐和吡啶作用下进行反应，得到上式(5)化合物；上式(5)化合物在混合溶剂作用下进行反应，得到上式(6)化合物；在有机溶剂D中，上式(6)化合物和上式(7)化合物于缚酸剂存在下进行反应，得到上式(8)化合物。本发明制备方法的产率能达到95％以上，并达到了制备高激动活性的苯并噻吩类钾离子通道激动剂的目的。
该制备方法的核心技术在于“一锅法多米诺环化-钯催化C-H键官能化-脱羧芳基化”三步串联。以廉价易得的邻溴苯硫酚与炔酸酯为原料，首先在三乙胺促进下发生迈克尔加成/环化/消除多米诺反应，一锅法构建苯并噻吩母核并引入酯基。随后采用钯/降冰片烯协同催化，在噻吩环的特定位置选择性引入烷基或芳基取代基，避免了保护基操作。最后通过脱羧交叉偶联在苯并噻吩的苯环部分安装多样性取代基。该方法对空气和湿度不敏感，易于放大，已实现50克级规模制备。
该方法可广泛应用于钾离子通道激动剂类药物的工艺研发与工业化生产，尤其适用于需要快速构建化合物库以进行构效关系研究的早期药物发现阶段。苯并噻吩骨架广泛应用于神经退行性疾病、心律失常及疼痛治疗药物中。随着全球老龄化加剧及神经系统疾病发病率上升，对安全有效的钾离子通道调节剂需求持续增长。该方法还可拓展至其他含硫杂环药物（如氯吡格雷、雷贝拉唑类似物）的工艺改进，具备广阔的应用前景。
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本成果产生的效益显著。经济效益上，新合成路线使原料成本降低60%，总生产成本降低50%以上，大幅提高产品市场竞争力。时间效益上，步骤缩短为原路线的1/2，研发周期缩短4-6个月，加速候选药物进入临床前研究。环境效益上，避免使用昂贵钯催化剂与有毒溶剂，E因子（废物产出比）降低至传统方法的1/3，符合绿色制药原则。技术效益上，为多取代苯并噻吩类化合物的合成提供了通用平台。产业层面，增强了我国在小分子创新药物工艺开发领域的自主创新能力与核心技术竞争力。
技术转让，许可，合作所需资金需双方协商，此项技术想尽快落地，希望具备此项技术研发的技术方，能够尽快承接此项目。
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