本发明公开了一种化学酶法偶联合成氟苯尼考的方法,以β 氟丙酮酸钠盐、对甲砜基苯甲醛和D 丙氨酸为底物,在丙酮酸脱羧酶和转氨酶的级联催化下,“一锅法”合成氟苯尼考胺,再经酰胺化反应合成氟苯尼考。合成路线包括:β 氟丙酮酸钠盐和对甲砜基苯甲醛在丙酮酸脱羧酶的催化下生成(1R) 3 氟 1 羟基 1 对甲砜基苯基 2 丙酮;(1R) 3 氟 1 羟基 1 对甲砜基苯基 2 丙酮和D 丙氨酸继续被反应体系中的转氨酶转化为氟苯尼考胺,最后氟苯尼考胺经一步化学的酰胺化反应合成氟苯尼考。本发明与传统的氟苯尼考化学合成法相比,步骤更少,且中间涉及构型的步骤均由高立体选择性的酶催化替代,省却拆分步骤,反应过程更加绿色环保,原子经济性更高,适宜推广应用。

化学酶法偶联合成氟苯尼考的方法，以解决现有氟苯尼考合成技术中所存在的反应过程繁琐，环境污染大，成本高，反应转化率低等问题。1)β-氟丙酮酸钠盐、对甲砜基苯甲醛与D-丙氨酸通过丙酮酸脱羧酶和转氨酶的级联催化生成氟苯尼考胺；2)以氟苯尼考胺为原料合成氟苯尼考。作为一种可能的实施方式，进一步，步骤2)中所述氟苯尼考胺在二氯乙酸甲酯的作用下经酰胺化反应合成氟苯尼考。作为一种可能的实施方式，进一步，步骤1)中所述丙酮酸脱羧酶和转氨酶来自于采用基因工程手段共表达丙酮酸脱羧酶和转氨酶的重组大肠杆菌全细胞，或者为各自表达丙酮酸脱羧酶和转氨酶的重组大肠杆菌全细胞。

氟苯尼考，化学名称为D(+)-苏-1-对甲砜基苯基-2-二氯乙酰氨基-3-氟丙醇。氟苯尼考是一种β-氨基醇类抗生素，具有抗菌力强，抗菌谱广，毒副作用小，无残留，不易产生耐药性等特点，是替代氯霉素和甲砜霉素的新一代抗生素，主要用于治疗敏感细菌引起的畜禽和水产动物的细菌性疾病和支原体感染。传统的氟苯尼考化学合成工艺是以对甲砜基苯甲醛和甘氨酸为原料，经过铜盐催化、硫酸酯化、D-酒石酸手性拆分、硼氢化钾还原、环化、氟化、酰胺化等多步反应。

发明人：林娟 赵鸿儒 许炼 苏冰梅福州大学（Fuzhou University），简称福大，位于福建省福州市，创建于1958年，是国家“双一流”建设高校，国家“211工程”建设高校，国家教育部、国家国防科技工业局与福建省人民政府共建高校，福建省三所重点建设的高水平大学之一，福建省一流大学建设高校，入选国家建设高水平大学公派研究生项目、教育部首批“卓越工程师教育培养计划”高校、新工科研究与实践项目、数据中国“百校工程”项目、国家“111计划”、“高校国际化示范学院推进计划”、国家级大学生创新创业训练计划、全国首批深化创新创业教育改革示范高校、中国政府奖学金来华留学生接收院校、全国专业学位研究生教育综合改革试点单位、国家集成电路人才培养基地、首批高等学校科技成果转化和技术转移基地、高校国家知识产权信息服务中心。

本发明通过β-氟丙酮酸钠盐、对甲砜基苯甲醛和D-丙氨酸作为底物，“一锅法”合成氟苯尼考胺，氟苯尼考胺再经一步化学酰胺化反应，合成氟苯尼考，明显缩短了氟苯尼考的合成路线，且反应过程中能够保证高立体选择性，免去拆分步骤，提高原子经济性，具有成本低、反应条件温和、立体选择性好、安全环保等特点，为一种氟苯尼考高效绿色合成新路线。

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