免疫治疗药物apo-IDO1抑制剂，化药1类， 适 应 症：恶性肿瘤。

IDO1抑制剂有望能够解决ICT瓶颈和化疗耐药问题。先后有4款第一代holo-IDO1抑制剂进入临床开发，但均未获得成功，这与holo-IDO1抑制剂的活性弱且作用持续时间短有关。与holo-IDO1相比，新一代apo-IDO1抑制剂具有更高的选择性、更强的亲和力、更持久的作用时间和更有效的靶标覆盖率。

采用CADD技术结合结构优化发现了4类新型holo-IDO1抑制剂。在此基础上，我们进一步发现了吲哚类和吡咯类高活性的新一代apo-IDO1抑制剂，其中23个化合物的IC₅₀达到pM级别，优于BMS-986205，特别是B37达到22 pM，比BMS-986205强77倍。酶学实验和光谱分析表明，B37是一种新型血红素竞争性apo-IDO1抑制剂，它可促进血红素从holo-IDO1中解离出来，从而与apo-IDO1结合。X-射线晶体结构表明，B37能够与apo-IDO1形成更强的π-堆叠与氢键作用。CETSA 和ITC实验表明，B37能够穿透HeLa细胞直接与IDO1结合，并且显示出比BMS-986205更低的Kd值。

此外，B37还能够显著抑制偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠癌的发生发展。重要的是，B37与抗PD-1单抗或VEGFR抑制剂联用显示出显著的协同效应。作用机制研究表明，B37通过逆转IDO1介导的免疫抑制发挥抗肿瘤作用。

IDO1抑制剂有望能够解决ICT瓶颈和化疗耐药问题。先后有4款第一代holo-IDO1抑制剂进入临床开发，但均未获得成功，这与holo-IDO1抑制剂的活性弱且作用持续时间短有关。与holo-IDO1相比，新一代apo-IDO1抑制剂具有更高的选择性、更强的亲和力、更持久的作用时间和更有效的靶标覆盖率。

靶向apo-IDO1开展了虚拟筛选研究，发现结构新颖的苗头物V11和V19，后经结构优化获得了另外两类高活性的血红素竞争性apo-IDO1抑制剂，它们不仅能跟血红素竞争性与apo-IDO1结合，还可以将血红素从holo-IDO1中置换出来，并且阻止血红素与apo-IDO1重新结合，因此显示出更高的亲和力和更持久的作用时间。此外，我们还发现另一类作用机制不同于V11和V19的血红素非竞争性apo-IDO1抑制剂。其中MH-36的IC₅₀达到1.7 pM，它是至今为止活性最强的apo-IDO1抑制剂。这些apo-IDO1抑制剂均能有效逆转IDO1介导的肿瘤免疫逃逸，从而激活小鼠抗肿瘤免疫应答。这些作用机制独特的apo-IDO1抑制剂有别于第一代holo-IDO1抑制剂，显示出更好的成药性。

赖宜生，博士，研究员，博士生导师，国家科学技术奖励、国家自然科学基金、教育部科研基金评审专家，入选江苏省“六大人才高峰”高层次人才。1991年硕士毕业于重庆大学，2004年博士毕业于中国药科大学。Journal of Medicinal Chemistry, European Journal of Medicinal Chemistry, Journal of Chemical Information and Modeling, Mini-Review in Medicinal Chemistry等杂志审稿人。

目前主要从事基于肿瘤发病机制中关键分子的创新药物研究，具体涉及靶向蛋白激酶、肿瘤代谢和肿瘤免疫的抗癌药物研究。近年来主持国家“重大新药创制”科技重大专项、国家自然科学基金、江苏省自然科学基金等10余项课题研究。先后在Angew Chem Int Ed、Chem Sci、J Med Chem、Euro J Med Chem、J Chem Inf Model、Mol Pharmaceut、Org Lett、J Org Chem等杂志发表70多篇SCI科研论文，被引用次数超过800次。参编出版《药物化学进展》、《中国药学年鉴》专著5部。已申请35项新药发明专利，其中15项已获得授权。

研究方向：新药分子设计与合成研究。

研究进度为药理研究阶段，已取得知识产权，专利号如下：ZL202010052577.2、ZL202010052579.1、ZL201710798280.9、ZL202110062227.9、CN202111671572.9

合作研发、技术转让