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靶标打分函数优化方法及系统
成果类型：: 发明专利
发布时间: 2023-09-08 16:21:46
科技成果产业化落地方案
方案提交机构：天津市滨海新区| 宋学姮 | 2023-09-26 15:40:57
本发明涉及一种靶标打分函数优化方法，包括：a.选择相应的有机小分子类型及其数量，进行混合溶剂分子动力学模拟；b.根据混合溶剂分子动力学模拟结果，构建对应靶标的靶标‑配体复合物结构与结合自由能数据库；c.使用构建好的数据库对打分函数的权重进行训练，为靶标结合口袋附近的原子分配不同的权重。本发明还涉及一种靶标打分函数优化系统。本发明充分考虑了靶标的个体特征，提升了分子对接的筛选性能。
1.一种靶标打分函数优化方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
a.选择相应的有机小分子类型及其数量，进行混合溶剂分子动力学模拟；
b.根据混合溶剂分子动力学模拟结果，构建对应靶标的靶标-配体复合物结构与结合自由能数据库；
c.使用构建好的数据库对打分函数的权重进行训练，为靶标结合口袋附近的原子分配不同的权重。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤a包括：
首先，在模拟前对靶标结构进行处理，补齐缺失的原子；然后，使用靶标的完整结构进行混合溶剂分子动力学模拟的模拟前准备，所述模拟前准备包括添加水、探针和离子等；最终得到用于分子动力学模拟的拓扑文件、参数文件和配置文件等。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的混合溶剂包括有机溶剂；所述有机溶剂包括：丙醇、乙酰胺、异丙胺、二甲基亚砜、三氟乙烷、叔丁烷、乙酸、胍盐、咪唑和苯。
药物(包括小分子药物和多肽、抗体、蛋白等大分子药物)与靶标的亲和力预测在药物筛选中具有重要作用。分子对接是一项重要的药物虚拟筛选技术，分为构象搜索和构象评价两部分。首先用构象生成算法产生一系列配体构象，然后用打分函数计算该化合物的构象和受体的结合自由能，最后根据结合自由能排序挑选出潜在的活性分子，或者预测活性分子与靶标之间的结合构象。
除了近年来兴起的基于机器学习的打分函数，传统的打分函数分为三类：分别是基于物理、基于经验、基于统计的打分函数。基于物理的打分函数是基于力场的，所以力场的势能函数和参数决定了预测值的大小。预测机制是累加受体-配体各原子对之间的范德华作用和静电作用，溶剂化效应和配体的扭转能。基于物理的打分函数有DOCK、AutoDock4等。基于经验的打分函数通过累加一些重要的能量因子来计算结合自由能，比如氢键、疏水效应、立体冲突等。在构建基于经验的打分函数时，需要用到活性已知的训练库通过线性回归优化各个能量项的参数。代表方法有X-Score、AutoDock Vina、vinardo。基于统计的打分函数认为在大量的受体-配体复合物中，各原子对出现的频率和两个原子之间的相互作用有关，由此将原子对的出现频率转化为依赖于距离的平均力势，在预测时累加受体-配体各原子对的势能即可得到结合自由能预测值。上述三类传统打分函数虽然原理不同。但是具体组成都是各权重与对应项乘积之和，代表了该打分函数所理解的药物-靶标相互作用的普遍规律。
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本发明提供一种靶标打分函数优化系统，该系统包括模拟模块、构建模块、分配模块，其中：所述模拟模块用于选择相应的有机小分子类型及其数量，进行混合溶剂分子动力学模拟；所述构建模块用于根据混合溶剂分子动力学模拟结果，构建对应靶标的靶标-配体复合物结构与结合自由能数据库；所述分配模块用于使用构建好的数据库对打分函数的权重进行训练，为靶标结合口袋附近的原子分配不同的权重。
本发明不借助现实中的活性数据，根据由对应靶标结构得来的模拟数据对打分函数进行调整：使用由分子动力学模拟得到的靶标-有机小分子的亲和力数据库，从原子水平对权重进行调整，从而优化打分函数。本发明充分考虑了靶标的个体特征，提升了分子对接的筛选性能。
技术合作
本申请提出了一种通过使用分子动力学模拟数据，构建靶标-有机小分子的亲和力数据库，从而对打分函数的各项权重进行调整、提升分子对接性能的打分函数优化，本申请适用于优化各种经典的打分函数。
虽然本发明参照当前的较佳实施方式进行了描述，但本领域的技术人员应能理解，上述较佳实施方式仅用来说明本发明，并非用来限定本发明的保护范围，任何在本发明的精神和原则范围之内，所做的任何修饰、等效替换、改进等，均应包含在本发明的权利保护范围之内。
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