科创中国
一种以哌嗪为连接基团的苯并咪唑-4-羧酰胺衍生物
成果类型：: 发明专利
发布时间: 2023-04-20 16:19:11
科技成果产业化落地方案
方案提交机构：湖南省衡阳市| 黄荣华 | 2023-04-23 16:23:32
本发明涉及一系列以哌嗪为连接基团的苯并咪唑‑4‑羧酰胺衍生物，可作为新型有效的PARP‑1抑制剂。本发明使用PARP‑1试剂盒测定法和MTT法测试了这些衍生物的PARP‑1抑制活性以及对BRCA‑1缺陷细胞(MDA‑MB‑436)和野生细胞(MCF‑7)的抑制作用。
本发明的目的在于提供一种2‑(4‑(4‑乙酰基哌嗪‑1‑羰基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑 ‑4‑羧酰胺衍生物，其能够有效地抑制PARP‑1，同时对于BRCA‑1缺陷细胞(MDA‑MB‑436) 具有良好的抑制增殖作用。结果表明，本发明化合物对PARP‑1酶表现出较好的抑制作用和对MDA‑MB‑436癌细胞有较好的抑制增殖作用。
目前，所有PARP‑1抑制剂都模仿NAD的结构，竞争NAD和PARP催化活性位点的组合以抑制PARP酶。PARP‑1的催化结构域通常被表征为两个亚口袋，分别为烟酰胺‑核糖结合位点(NI位点)和腺嘌呤‑核糖结合位点(AD位点)。已知的PARP‑1抑制剂的酰胺官能团通过与Ser904和Gly863形成关键氢键而占据Ni位点，而芳香族母核与Tyr907和Tyr896 产生π‑π相+互作用。与NI位点相比，AD位点是一个较大的疏水口袋，可以容纳NAD的ADP‑ 核糖部分。与该口袋相互作用的不同基团可以提高这些化合物的抑制活性，改善其水溶性和理化性质。Penning等人引入了碱性胺可溶基团，其中氮原子与ASP‑766相互作用。通过水分子使PARP的活性位点增加其细胞通透性。尽管PARP‑1抑制剂的研究已取得巨大进展，但仍存在许多缺点，例如与化学疗法药物联合使用时严重的毒性，体内副作用或不良的药效学和药代动力学性质。因此，亟需开发更有效，更安全的PARP‑1抑制剂。
南华大学是由工业和信息化部、国家国防科技工业局、中国核工业集团公司、中国核工业建设集团公司与湖南省人民政府共建，成立于1958年的全日制公立综合性大学。学校由原隶属中国核工业部的中南工学院、核工业第六研究所与原隶属湖南省的衡阳医学院合并组建而成。学校座落在历史文化名城湖南省衡阳市市区，占地面积3000亩。团队成员有曹轩，陈妙佳，彭小玉。
本发明提供了一类新的具有PARP‑1抑制活性的2‑(4‑(4‑乙酰基哌嗪‑1‑羰基)苯基)‑1H‑苯并[d]咪唑‑4‑羧酰胺衍生物，拓宽了现有的PARP‑1抑制化合物的范围，可作为先导化合物继续优化；本发明化合物具有选择性抑制PARP‑1，可作为选择性和/或靶向药物，具有良好的开发前景。
本技术具有较强的财务盈利能力，其财务净现值良好，投资回收期合理。综上所述，该技术属于国家鼓励支持的项目，技术的经济和社会效益客观，技术的投产将改善优化当地产业结构，实现高质量发展的目标。技术转让，许可，合作所需资金需双方协商，此项技术想尽快落地保定，希望具备此项技术研发的技术方，能够尽快承接次项目。
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