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3,10二对甲氧基苯基6,12二氮杂四高立方烷类化合物及合成方法和药物组合物

成果类型:: 发明专利

发布时间: 2023-03-22 10:23:00

科技成果产业化落地方案
方案提交机构:成果发布人| 涂媛 | 2023-03-22 10:23:01

本发明公开一种3,10‑二对甲氧基苯基‑6,12‑二氮杂四高立方烷类化合物及其合成方法、应用和药物组合物,化合物具备式Ⅰ结构,并研究了式Ⅰ化合物对三种肿瘤细胞及两种正常细胞的细胞毒活性,以多柔比星作为阳性对照,显示其具有较好的肿瘤细胞抑制作用并对正常细胞毒性较小,具有肿瘤细胞特异性。综上所述,式Ⅰ结构化合物具有肿瘤细胞毒活性,较阳性对照药多柔比星表现出更强的抗癌活性和较弱的毒性。

1.3,10‑二对甲氧基苯基‑6,12‑二氮杂四高立方烷类化合物,其特征在于具有式Ⅰ所示结构2.如权利要求1所示化合物的合成方法,其特征在于,每合成式Ⅰ化合物0.24g包括以下步骤:(1)中间产物a的合成步骤以3‑乙酰基吡啶和溴化苄为原料:3‑乙酰基吡啶1.5mL溶解于乙腈25mL中,加入溴化苄1.8mL加热回流反应15h,冷却后加入乙醚30mL沉淀,抽滤后得到沉淀物,沉淀物用乙醚10mL洗涤得到吡啶溴化盐的白色粉末中间产物a,(2)中间产物b的合成步骤称取(1)中得到的干燥吡啶溴化盐中间产物a 1.5g溶解于四氢呋喃中100mL,在‑18℃低温持续搅拌的状态下缓缓加入格氏试剂4‑对甲氧基苯基氯化镁6mL,以CuI 0.2g为此反应的催化剂,‑18℃低温搅拌下反应20min,再转移至常温下反应30min,此过程中持续搅拌,得到中间产物b;

1,4‑二氢吡啶(1,4‑DHP)类化合物是一类重要的含氮杂环化合物,它的结构骨架广泛存在于天然产物、药物以及具有生物药物活性的分子中。其结构中特有的6π电子体系,令其表现出极其活泼的化学性质,在光诱导下能够发生[2+2]光环合、氧化和异构化等光化学反应。1,4‑二氢吡啶的光化学反应产物具有良好的抗HIV和抗肿瘤等生物药理活性,如3,9‑二氮杂四星烷类化合物、四氢环丁烷二吡啶类化合物及6,12‑二氮杂四高立方烷类化合物等。因此,采用有机光化学的方法,对1,4‑二氢吡啶衍生物的光化学反应进行系统的研究,将为其更广泛的应用研究提供理论和实验依据。

华北理工大学,是一所省属重点骨干大学、省重点支持的国家一流大学建设高校 ;是中华人民共和国应急管理部、国家国防科技工业局与河北省人民政府共建高校,入选教育部卓越工程师教育培养计划、卓越医生教育培养计划、国家级大学生创新创业训练计划、新工科研究与实践项目、省部共建协同创新中心、国际中文教师奖学金接收院校  、国家专业综合改革试点。

该成果对3,10‑二对甲氧基苯基‑6,12‑ 二氮杂四高立方烷类化合物进行了抗肿瘤相关的药理实验。 式Ⅰ结构化合物的细胞毒性活性。所述的抗肿瘤阳性药物为多柔比星 (Doxorubicin)。选取了三种肺癌细胞H1975,HCC827,A549和两种肺正常细胞BEAS‑2B,MRC‑5,利用MTT法研究化合物对人肺癌细胞株的细胞毒性。通过比较各组IC50值揭示式Ⅰ结构化合物对人肺癌细胞株的细胞毒性活性。从 IC50结果可以看出,式Ⅰ结构化合物其IC50值和阳性对照药物多柔比星相当。另外式Ⅰ结构化合物对肺癌细胞的毒性显著高于肺正常细胞,说明式Ⅰ结构的6, 12‑二氮杂四高立方烷类化合物具有肿瘤细胞特异性。与此相反,化疗药多柔比星对这五种细胞系均有较高的细胞毒性,其活性不具有肿瘤选择性。

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