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(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯的制备方法
成果类型：: 发明专利
发布时间: 2022-09-07 16:30:16
科技成果产业化落地方案
方案提交机构：江苏省常州市| 常州市科协 | 2022-11-02 10:54:24
本发明公开了一种(R)-4-氰基-3-羟基丁酸酯的制备方法,它是以(S)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为底物,以固定化卤醇脱卤酶为催化剂,在pH值为6.5~8.0的条件下与氰化盐反应得到;固定化卤醇脱卤酶的制备方法如下:将吸附树脂加入到卤醇脱卤酶溶液中,使卤醇脱卤酶吸附到吸附树脂上,然后用双功能交联剂进行交联,最后将吸附树脂从酶溶液中分离出来,洗涤得到。本发明的固定化卤醇脱卤酶酶活回收率高,操作稳定性高,有利于生产成本的降低,用其制备(R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯,工艺简单,拆分效果优良,e.e.值可达99%,尤其是后处理更为简单,而且收率可达91%以上。
（1）本发明的固定化卤醇脱卤酶酶活回收率高，操作稳定性高，重复使用5批次后活力仍然达到初始活力50%以上，有利于生产成本的降低。
（2）采用本发明的固定化卤醇脱卤酶制备（R）-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯工艺简单，拆分效果优良，e.e.值可达99%，尤其是后处理更为简单，而且收率可达91%以上。
（R）-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯是合成阿托伐他汀钙的一种重要中间体，其制备方法主要包括化学法和酶法。
其中，化学法主要有以下几种：
（1）以S-环氧氯丙烷为起始原料，经过水解反应、酯化反应、手性中心保护反应以及脱保护反应制得（R）-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯（参见文献LettOrgChem，2012年，第9期，第520-521页）；该方法的不足在于：收率较低，产物光学纯度也较低，从而限制了其在工业中的应用。
（2）以L-苹果酸为起始原料，经过酯化反应、还原反应以及取代反应制得（R）-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯（参见文献ChinJOrgChem，2009年，第29期，第1997-1999页）；该方法的不足在于：收率较低，还原剂较为昂贵，导致生产成本较高，从而限制了其在工业中的应用。
（3）以麦芽糊精为起始原料合成，经过若干步骤后制得（R）-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯（参见文献TetrahedronAsymmetry，2005年，第16期，第2717-2721页）；该方法的不足在于：收率较低，产物光学纯度也较低，从而限制了其在工业中的应用。
（4）以（S）-3,4-环氧丁酸盐为原料，经过氰化反应、酯化反应以及酸化反应制得（R）-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯（参见美国专利文献US6586616B1和世界专利文献WO2000046186）；该方法的不足在于：会产生大量的副产物以及酸性含氰废水，对环境污染较大，从而限制了其在工业中的应用。
但是，现有的卤醇脱卤酶催化法仍然存在以下不足：（1）卤醇脱卤酶不能重复使用，从而导致生产成本较高。（2）反应结束后，需要采用活性炭等将卤醇脱卤酶从反应体系中吸附出来，一方面，会有少量卤醇脱卤酶残留在反应液中，且在后续精馏过程中也很难去除，从而影响了产品的品质；另一方面，活性炭在吸附卤醇脱卤酶的同时也会吸附一部分（R）-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯，从而影响了产品的收率，尤其是增加了后处理的复杂程度。
江苏理工学院是省属全日制普通高校，地处被誉为“千载读书地，现代创新城”的国家历史文化名城、长江三角洲重要的现代制造业基地——江苏省常州市。学校创建于1984年，历经常州职业师范学院、常州技术师范学院、江苏技术师范学院等时期，2012年更名为江苏理工学院。学校是硕士学位授予单位、教育部本科教学工作水平评估优秀单位、全国首批职教师资培训重点建设基地和江苏省首批决策咨询研究基地。
本发明具有的积极效果：（1）本发明的固定化卤醇脱卤酶酶活回收率高，操作稳定性高，重复使用5批次后活力仍然达到初始活力50%以上，有利于生产成本的降低。（2）采用本发明的固定化卤醇脱卤酶制备（R）-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯工艺简单，拆分效果优良，e.e.值可达99%，尤其是后处理更为简单，而且收率可达91%以上。
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