本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药或药学上可接受的盐，所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物的制备方法，包含所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物的组合物和所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物的用途。本发明还涉及所述化合物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药、药学上可接受的盐及含有所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药、药学上可接受的盐的组合物作为GPR40激动剂在制备治疗代谢性病症例如糖尿病等疾病的药物中的用途。

本技术提供一种通式(I)所示的噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药或药学上可接受的盐。

本技术公开了该通式(I)所示化合物、其异构体及药学上可接受的盐可通过常规有机合成方法制备

步骤a)：碘代噻吩与溴代苯甲醇发生偶联反应得到化合物I-1；

步骤b)：化合物I-1或I-6与发生Suzuki偶联反应得到化合物I-2或通式(VI)所示的化合物；

步骤c)：化合物I-2经正丁基锂拔除噻吩α位的氢后，与N,N-二甲基甲酰胺反应，生成化合物I-3；

步骤d)：化合物I-1经二异丙基氨基锂拔除噻吩α位的氢后，与N,N-二甲基甲酰胺反应，生成化合物I-4；

步骤e)：化合物I-4与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生Wittig反应得到化合物I-5；

步骤f)：化合物I-5在六水合氯化钴/硼氢化钠条件下被还原成化合物I-6；

步骤g)：化合物I-3与米氏酸发生缩合反应得到化合物I-7；

步骤h)：化合物I-7与格式试剂R11MgCl、R11MgBr或R11MgI加成化合物I-8；

步骤i)：化合物I-8脱羧得到化合物I-9或通式(VI)所示的化合物；

步骤j)：化合物I-9经甲酯化后得到化合物I-10；

步骤k)：当R11为乙炔基时，化合物I-10与叠氮化物TMS-N3或R12-N3发生click反应得到化合物I-11；

步骤m)：化合物I-3与(2-乙氧基-2-氧代乙基)锌(II)溴发生加成反应得到化合物I-12；

步骤n)：化合物I-12与R13-Cl、R13-Br或R13-I发生烷基化反应得到化合物I-13；

步骤l)：化合物I-11或I-13水解甲酯后得到通式(VI)所示的化合物。

本技术的另一目的是提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自本发明所述噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对应异构体、其前药及药学上可接受的盐中的一种或多种，以及一种或多种药学上可接受的辅料。优选地，所述辅料可以为药学上常用的着色剂、防腐剂、香料、香味剂、甜味剂等。

本技术所述的噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药、药学上可接受的盐及包含其的组合物在制备治疗代谢性疾病，例如，二型糖尿病，的药物中的应用。

本技术所述的噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其异构体体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药及药学上可接受的盐及包含其的组合物在作为GPR40激动剂中的应用，以及在治疗代谢性疾病，特别是二型糖尿病中的应用。

本技术的另一目的是提供一种治疗代谢性疾病，特别是二型糖尿病的方法，其中，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本发明所述的噻吩羧酸类化合物或其衍生物、其异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其前药及药学上可接受的盐或包含其的组合物。

该技术提供的噻吩羧酸类化合物等作为疗代谢性疾病，特别是二型糖尿病的药物具有十分重要的应用前景，经济效益不可估量。

龙亚秋，博士，中科院上海药物研究所导师，研究员；百人计划；杰青。研究方向：主要从事靶向致病基因的活性小分子和多肽化合物的设计、合成和构效关系研究，以及基于活性结构的聚焦性化合物库的生物活性多样性研究。中科院上海药物所研究员、博士生导师、研究组长，承担科研项目情况：主持“重大新药创制”科技重大专项候选药物项目、中国科学院重要方向项目、国家自然科学基金委面上项目、上海市科委重大和重点项目等，参与国家973计划和国家自然科学基金委创新团队计划等。获奖及荣誉：2004年获得首届中国青年女科学家奖；2007年荣获第十届中国青年科技奖；2009年入选入新世纪百千万人才工程国家级人选；2011年享受国务院政府特殊津贴。

尽管已有不少GPR40激动剂被相继报道，研发高活性的新结构GPR40激动剂仍然具有非常重要的科学研究和临床应用价值。本技术明设计具有通式(I)所示结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的GPR40激动活性和体内降血糖活性。为此，该项技术前期研究共耗时4年多，花费经费100余万元。该技术还需进一步完善，预期需要2年左右，估计仍需投入研发经费50余万元。

该技术在落地转化过程中可以以技术转让的方式与相关单位、人员合作。技术转让金1000万。

该项技术可转让对象主要包括但不限于:药物研发及生产公司、医院等。该项技术转让后其所有权既属于获得该技术的公司所有。