科创中国

生物与新医药技术

p53蛋白是一种重要的肿瘤抑制因子，具有抑制肿瘤细胞生长、修复损伤DNA、诱导细胞凋亡和衰老等重要作用，被誉为人类基因组稳定的“守护者”。研究发现，肿瘤的生长、恶化与p53功能的丧失或削弱密切相关，其中肿瘤细胞过表达 MDM2蛋白是p53丧失抗肿瘤功能的重要因素。因此，研发小分子抑制剂阻断p53-MDM2相互作用，重新恢复p53的抗肿瘤功能是肿瘤药物治疗的热点方向。目前，已有多个p53-MDM2抑制剂处于临床研究阶段。其中进展最快的是罗氏公司开发的 RG7388，曾进入临床III期。但罗氏在2020年的欧洲血液学协会大会上报告称，RG7388的临床疗效未达预期，III期试验停止。研究发现，p53-MDM2抑制剂只对p53野生型的肿瘤有效，并能够诱发肿瘤产生获得性耐药，限制了临床的广泛应用。为了克服现有技术中p53-MDM2抑制剂只对部分肿瘤有效、易产生耐药性及二价铂类药物的缺点，本项目构建了含有p53-MDM2抑制剂的四价铂配合物。抗肿瘤活性评价发现化合物RG-012表现优异的体外和裸鼠体内抗肿瘤活性，并且有毒性低的优势，具有开发成新一代可口服的铂类抗肿瘤新药的巨大潜力。

鉴于p53-MDM2抑制剂和铂类药物在抗肿瘤领域的优势和不足，本项目制备了含有p53-MDM2抑制剂的四价铂配合物。其中配合物RG-012表现优异的体外和体内口服抗肿瘤活性和低毒性，优于两者单独给药或联合给药，有望开发成新一代可口服的铂类新药。目前，我单位依据国家标准完成了该类配合物原料和制剂的生产工艺和中试水平药学研究，建立了中试规模的化学合成及纯化工艺;完成了其质量研究工作;完成了体外抗肿瘤药效、裸鼠移植瘤口服体内抗肿瘤活性和抗肿瘤机制研究;完成了系统的药代动力学和药理毒理安全性评价研究。 作为可口服给药的新一代铂类I类新药，目前国内外没有类似该药物的相关产品上市。然而，作为治疗恶性肿瘤的口服药物，该药品具有以下显著优势:1.p53蛋白失活是铂类药物发生肿瘤耐药的重要因素，引入的p53-MDM2抑制剂可以恢复 p53的抗肿瘤功能，与铂类药物发挥协同抗肿瘤药效，从而逆转目前铂类药物日益严重的耐药问题;2.该药品为口服给药，具有给药方便、毒副作用低等突出优势;3.p53-MDM2抑制剂在临床治疗血液性肿瘤如白血病、淋巴瘤等表现优异，但对实体瘤疗效不显著。本项目开发的RG-012，通过

望开发成新一代可口服的铂类新药。目前，我单位依据国家标准完成了该类配合物原料和制剂的生产工艺和中试水平药学研究，建立了中试规模的化学合成及纯化工艺;完成了其质量研究工作;完成了体外抗肿瘤药效、裸鼠移植瘤口服体内抗肿瘤活性和抗肿瘤机制研究;完成了系统的药代动力学和药理毒理安全性评价研究。 作为可口服给药的新一代铂类I类新药，目前国内外没有类似该药物的相关产品上市。然而，作为治疗恶性肿瘤的口服药物，该药品具有以下显著优势:1.p53蛋白失活是铂类药物发生肿瘤耐药的重要因素，引入的p53-MDM2抑制剂可以恢复 p53的抗肿瘤功能，与铂类药物发挥协同抗肿瘤药效，从而逆转目前铂类药物日益严重的耐药问题;2.该药品为口服给药，具有给药方便、毒副作用低等突出优势;3.p53-MDM2抑制剂在临床治疗血液性肿瘤如白血病、淋巴瘤等表现优异，但对实体瘤疗效不显著。本项目开发的RG-012，通过p53-MDM2抑制剂与铂类药物共同发挥抗肿瘤活性，可扩展p53-MDM2抑制剂的临床适应症，应用于多种恶性实体瘤的治疗，具有广阔的临床应用前景。