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生物与新医药技术

心功能不全是各种心脏病最终的临床表现，是临床常见疾病。心功能不全患者具有住院率高、住院时间长、病死率高的特点，已成为社会和患者家庭的沉重负担。因此，探索心功能不全的发生及发展的分子机制，对于心功能不全的防治有重要意义。本项目联合应用不同的心肌损伤/心功能不全的小鼠动物模型，同时建立对应的细胞模型，应用分子生物学手段，分别从细胞、器官及整体水平，系统探索了炎症因子在心肌缺血/再灌注（I/R）损伤、脓毒症，以及心脏毒性药（Doxorubicin，DOX）所致心功能不全发生中的作用，旨在明确心功能不全发病的内在分子机制。

本项目研究结果首次证明在心肌缺血/再灌注状态下，心肌细胞转化为促炎症状态，成为白细胞向心肌组织间隙迁移的始动因素。促红细胞生成素（EPO）预处理心肌细胞后上调内皮源性一氧化氮合酶（eNOS）水平，使心肌细胞释放一氧化氮分子而抗缺血/再灌注导致的心肌炎症反应而保护心肌功能。 本研究首次表明缺氧/复氧后存活的心肌细胞HMGB1表达增加并向细胞外释放，细胞外HMGB1通过与细胞表面TLR4受体结合，进一步增强TNFα对JNK的激活作用，加剧心肌细胞凋亡。 首次证明拮抗HMGB1可以明显缓解缺血/再灌注诱发的心肌细胞凋亡。项目组联合应用小鼠糖尿病模型和心肌I/R模型，国际上率先报道糖尿病导致心肌组织白介素-33（IL-33）降低而增加心肌对缺血/再灌注损伤的敏感性。 首次明确脓毒症激活心肌细胞内NFκB相关的信号通路，导致心肌细胞表达和释放白细胞趋化因子（chemokine），促进白细胞在心肌组织浸润，导致心肌收缩功能下降。

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