科创中国
靶向降解β-Catenin的PROTAC多肽在治疗结肠癌中的应用
发布时间: 2023-03-29
基本信息
合作方式：
合作开发
成果类型：
发明专利
行业领域：
生物与新医药技术
成果介绍
本项目采用蛋白降解靶向嵌合PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras）技术，将VHL泛素连接酶的配体肽段用化学合成的方法和订书肽xStAx连接起来，得到靶向嵌合体多肽xStAx-VHL。该嵌合体多肽能够持续稳定地降解肠癌细胞内的β-catenin蛋白，从而抑制Wnt/β-catenin信号。在小鼠的小肠类器官系统中，xStAx-VHL能够有效地抑制类器官的存活，xStAx-VHL也能明显的抑制结肠癌细胞在裸鼠皮下的成瘤作用，而且可以显著减少小鼠结肠癌模型中的肿瘤数量。此外，xStAx-VHL可以通过特异性降解β-catenin来影响结肠癌患者来源的肿瘤类器官的生存。本项目首次报道了一种利用PROTAC技术合成的靶向降解β-catenin的嵌合体多肽,不仅可以在细胞内特异性降解β-catenin抑制Wnt/β-catenin信号通路，而且还能在多个肿瘤模型中抑制细胞增殖和肿瘤发生发展。
成果亮点
该成果可实现大大提升了对Wnt/β-catenin信号的抑制能力，而且相比于其他小分子抑制剂（例如MSAB）可以在更多种类的结肠癌细胞中对β-catenin进行降解，在更长时间内持续降解β-catenin蛋白，在其他种类的癌细胞中同样具备抑制Wnt/β-catenin信号的潜力。与大多数小分子药物或单抗相比，PROTAC技术最大的优势之一是能够使靶点从“无成药性”变成“有成药性”，可以通过任何角落、缝隙抓住靶蛋白，并且剂量可以更低，进而降低副作用。本研究为新型抗癌药物的开发提供了可能，同时也为Wnt/β-catenin信号通路的抑制剂研究开拓了一个新的方向。
团队介绍
清华大学陈晔光团队长期致力于研究细胞信号转导机制及其生理病理功能，同时利用类器官技术研究肠、胃等成体干细胞自我更新和分化的机制，并探索癌症等疾病发生发展的机理。研究成果对深入了解胚胎发育、组织稳态、肿瘤发生发展等过程具有重要借鉴作用。
成果资料
下载app