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多靶点抗血管生成小分子前药3D011在晚期恶性实体瘤中的I期临床研究
发布时间: 2022-10-25
基本信息
合作方式：
技术服务
成果类型：
发明专利
行业领域：
生物与新医药技术
成果介绍
3D011是一款在研的小分子前药，由多靶点抗血管新生药ABT-86（Linifanib）和特异性五肽通过连接臂（12碳链脂肪酸）连接而成。目前，思路迪已经获得了临床批件，即将开始在晚期实体瘤患者中进行临床一期试验。异常新生血管是实体瘤的特征之一，在肿瘤进展中起关键作用。ABT-869（Linifanib）是一种口服的多靶点抗血管新生药，对相关激酶，如 VEGFRs，PDGFRs，CSF1R，c-KIT和 FLT1/3均有较好的抑制作用。ABT-869的临床数据已经充分证明其抗肿瘤疗效与同类产品相似，但是存在较高的系统毒性。因此我们通过前药设计来改善其药代动力学特征，降低其系统毒性。3D011前药由连接臂（12碳链脂肪酸）将ABT-869和特异性五肽（Asp-Glu4）连接而成。其在体外稳定，在体内可以通过组织特异性蛋白酶及水解酶系降解连接臂（linker）及特异性五肽，在肿瘤部位释放出活性分子ABT-869（Linifanib）而发挥作用。临床前研究显示，同等剂量下，3D011与ABT-869有相当的抗肿瘤活性并且毒性较低。已获国家药监局临床试验批件计划在晚期恶性实体瘤患中开展I期试验
成果亮点
目前晚期恶性肿瘤通常以综合治疗为主，尽管大多数晚期恶性实体瘤目前存在着标准系统治疗方案，但均不能达到治愈效果。对于大多数晚期实体瘤而言，标准治疗失败后，后续治疗选择有限，主要以化疗药物为主，生存获益极为有限，总体预后较差。部分晚期恶性肿瘤，如胃癌、食管癌和肝癌的5 年生存率低于5%且毒副作用大, 存在着迫切的临床需求。在中国，约2/3 的肺癌、胃癌、肝癌等初诊患者已经是中晚期, 是导致我国恶性实体瘤生存率普遍偏低的原因之一，亟待解决。3D011 是基于ABT-869 的结构，在ABT-869吲唑环上引入柔性烷基碳链(12 碳链脂肪酸）再与特异性五肤(Asp-Glu4) 连接而成 。其在体外稳定，在体内可以通过组织蛋白酶及水解酶系降解连接臂(linker) 及特异性五肤，释放出母药ABT-869 而发挥药理活性。此前药设计，可很大程度封闭ABT-869 的活性，同时，鉴于3D011 在系统中代谢产生的ABT-869 的暴露量较低，预期具有更好的安全性。特异性五肽具有一定的肿瘤靶向性，能够在一定程度上促使3D011 更好地分布在肿瘤组织中进而代谢产生母药ABT-869 而发挥抗肿瘤作用。
团队介绍
课题负责人龚兆龙博士毕业于北京医学院， 1996 年获美国纽约大学博士学位，1996 至1998 年在NIH从事博士后研究。现任思路迪医药董事长兼CEO, DIA 中国区顾问委员会委员，csco 临床研究专家委员会委员，中国医药创新促进会国际创新药物监管专业委员会，中国新药杂志编委等职务。北京市海聚人才、北京市特聘专家、北京经开区亦麒麟人才等称号。药物研发团队博士占比27%, 硕士48%。
成果资料
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