类风湿关节炎（RA）是一种发生在滑膜关节及其他器官系统的慢性全身性自身免疫性疾病，随病情进展，逐渐出现滑膜、软骨和骨质的破坏，最终导致关节畸形。类风湿关节炎患者发生心血管事件的风险增加，心血管、呼吸和全因死亡率也更高。目前RA全球发病率1~3%，发病一年致残率高达20%。根据EvaluatePharma数据，到2024年，抗风湿类药物在全球药物治疗领域排第三位，仅次于抗肿瘤、抗糖尿病药物。RA属于难治性自身免疫性疾病，病程长，致残率高，发病机制不明确，病程难以控制，严重损害患者身心和生活质量，是重要的公共卫生问题之一。目前用于治疗RA的药物主要有改善病情的抗风湿药（DMARD）、非甾体抗炎药（NSAID）、糖皮质激素（GC）和生物制剂。DMARD制剂如甲氨蝶呤、环磷酰胺、金制剂等，虽然种类不同，作用机制各异，对关节炎病变发展有一定的改善作用，但对关节疼痛、肿胀无直接治疗作用。临床常见的NSAID如吲哚美辛、美洛昔康等仅能减轻RA患者的临床症状，消除关节局部的炎症反应，但不能控制疾病的活动及进展，不能改变疾病的基本过程。且长期口服对胃肠道损害严重，临床上很少单独使用。GC类药物如泼尼松、甲泼尼松龙等药物抗炎免疫抑制剂虽能短暂控制病情，但长期应用不良反应诸多，不能根治 RA，且停药后会复发。此外，靶向生物制剂如阿达木单抗等有高达30%的病人对此类药物无效，不良反应严重，且治疗费用较高。因此，寻找有效更安全有效、价格低廉的DMARD仍是RA临床治疗的重要任务。CE是本课题组首次从天然植物中中发现的具有显著抗炎镇痛作用的倍半萜类成分，提取制备工艺成熟，疗效确切，安全无毒，价格经济，具有较强的市场竞争能力。⑴药效学研究结果①CE对ICR小鼠的抗炎镇痛作用CE给药后*** h，ICR小鼠的痛阈值有显著升高，并且在给药后1 h痛阈值达到最高，提高率分别为***%，***%，***%和***%。表明CE对ICR小鼠具有显著的镇痛作用。ICR小鼠醋酸扭体实验中，CE组小鼠的扭体次数显著降低，抑制率分别为***%，***%，***%和***%。CE对二甲苯致ICR小鼠耳肿胀实验中，CE组小鼠的耳肿胀程度显著降低，抑制率分别为***%，***%，***%和***%。②CE对大鼠佐剂性关节炎（AIA）的保护作用CE不同剂量组以及联合给药组均不同程度缓解和改善了大鼠的足爪肿胀和关节变形，且CE高剂量组大鼠趾关节、踝关节处肿胀明显改善。CE与托法替尼联合给药组大鼠脚爪厚度相较于单独给药有明显的改善。表明，联合给药效果更明显。CE给药组大鼠关节炎评分呈现下降趋势，第38天出现显著性差异。CE不同剂量组、托法替尼组及二者联合给药组均有不同程度对以上病理现象有所改善，尤其CE高剂量组最大程度上缓解了骨质变化，其主要体现在趾关节和踝关节处。CE各剂量组大鼠血清中IL-6含量显著下降，且呈剂量依赖性，提示CE和托法替尼可以通过抑制AIA大鼠血清中的IL-6的分泌而发挥抗炎作用。以上药效学研究表明，CE对ICR小鼠具有显著的抗炎、镇痛作用。CE具有显著改善大鼠佐剂性关节炎关节病理病变的作用，且高剂量与阳性药托法替尼相当。⑵作用机制研究①对LPS诱导FLS细胞的MAPK和NF-κB信号通路的影响CE显著抑制MAPK和NF-кB信号通路蛋白。CE 和吲哚美辛对FLS无细胞毒性，但显著抑制LPS诱导的FLS增殖反应 。CE显著减少LPS诱导的AIA大鼠FLS中TNF-α、IL-1β和PGE2蛋白的过度表达。CE显著抑制对LPS诱导的AIA大鼠FLS细胞内 COX-1、COX-2、MMP-13和MCP-1 mRNA的过度表达。CE显著抑制LPS诱导的AIA大鼠FLS 细胞中COX-1和COX-2 蛋白表达增加。②对LPS诱导HFLS细胞的JAK/STAT信号通路的影响CE能够选择性抑制LPS诱导的HFLS细胞JAK3磷酸化。以上结果表明，CE治疗类风湿性关节炎的机制与抑制MAPK/NF-κB信号通路及调节JAK/STAT信号通路有关。⑶CE生物利用度研究CE在体内的绝对生物利用度分别为***—***％。