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新型PROTACT抗肿瘤药物C5
发布时间: 2022-06-01
基本信息
合作方式：
技术转让
成果类型：
新技术
行业领域：
生物产业,制造业
成果介绍
C5是沈阳药科大学的专利化合物，结构和活性有别于已经上市和正在进行临床、临床前研究的抗肿瘤药物。经初步作用机制研究，C5是作用于黏着斑激酶（FAK）的一类PROTACT分子。经合理药物设计，利用结合模式明确的FAK抑制剂TAE-226的衍生物或PF-562271的衍生物为FAK蛋白的配体，泊马度胺或来那度胺为E3连接酶CRBN的配体，将两个部分通过不同长短和组成的烷基链和聚乙二醇链进行连接，从而设计合成了一系列系列PROTAC分子。研究结果表明，C5在*** μM的浓度下，对FAK的抑制率均＞50%，表明我们所设计的PROTAC分子能与FAK蛋白相结合，同时采用Western blot技术测试了C5分子对FAK蛋白的降解活性。我们首先选取了三个浓度梯度（*** μM, *** μM, 1 μM）的PROTAC分子与A549细胞孵育，然后将细胞裂解后进行Western blot实验，进而测试了A549细胞内FAK蛋白含量的变化。Western blot测试结果表明：C5对A549细胞中的FAK蛋白具有强效的降解活性，在这三个浓度下，呈剂量依赖性地降低FAK蛋白水平；其中，化合物C5的降解活性较强，在*** μM浓度下，对FAK蛋白仍有良好的降解活性，在10 nM浓度下，化合物C5对FAK的降解率均大于70%选取化合物C5验证了其降解FAK蛋白的机制结果表明 FAK抑制剂TAE-226与化合物C5共孵育，有效阻止了化合物C5对FAK的降解，证实了FAK蛋白的降解需要化合物C5与FAK蛋白相结合；同样地，来那度胺与化合物C5共孵育也有效地阻止了化合物C5对FAK蛋白的降解，表明FAK蛋白的降解需要化合物C5与E3连接酶CRBN相结合；蛋白酶体抑制剂MG-132也可以有效阻止化合物C5对FAK的降解，表明FAK蛋白的降解依赖于蛋白酶体。
成果亮点
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