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新型抗深部真菌感染药物B-35
发布时间: 2022-06-01
基本信息
合作方式：
技术转让
成果类型：
新技术
行业领域：
生物产业,制造业
成果介绍
B-35是沈阳药科大学的专利化合物，结构和活性有别于已经上市和正在进行临床、临床前研究的抗深部真菌感染药物。经初步作用机制研究，B-35是作用于真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶（CYP51）的选择性抑制剂，对人体主要药物代谢酶CYP3A4 IC50 = *** μM，CYP2D6 IC50 > 50 μM，表现为弱抑制或基本无抑制作用。前期我们实验室发现并报道了新型酰胺咪唑衍生物具有体外抗真菌活性，对白色念珠菌、新型隐球菌和热带假丝酵母菌都表现出一定的抑制活性，其中优选化合物SZ-B1表现出良好的抗菌活性（*** MIC = *** µg/mL, *** MIC = 2 μg/mL, *** MIC = *** μg/mL）。我们采用骨架跃迁策略和合理的药物设计方法得到化合物B35，B35对白色念珠菌（MIC = *** µg/mL，即细胞活性< 100 nM）和热带假丝酵母菌（MIC = *** µg/mL）表现出优秀的体外抗菌活性。对人体主要药物代谢酶CYP3A4 IC50 = *** μM，CYP2D6 IC50 > 50 μM，表现为弱抑制或基本无抑制作用。B35的体外人肝微粒体半衰期> 145 min，人体血浆半衰期> *** h。大鼠体内药代动力学实验表明，采用2 mg/kg静脉给药，化合物B35在大鼠体内的药代动力学参数为：初始血药浓度C0 = 758 ± 107 ng/mL，半衰期T1/2 = *** ± *** h，稳态表现分布容积Vdss = *** ± *** L/kg，清除率Cl = *** ± *** mL/min/kg，暴露量AUC0-inf = 3127 ± 398 ng·h/mL。采用10 mg/kg口服给药，化合物B35在大鼠体内的药代动力学参数为：服药2 h接近血药浓度最高峰，一直持续到7 h之后；最大血药浓度Cmax = 754 ± 129 (ng/mL)，生物利用度F = *** %。根据实验结果可以得出，化合物B35在大鼠体内具有良好的药代动力学性质，很有希望发展成为新一代长效且低毒的抗深部真菌感染药物。
成果亮点
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