科创中国

技术领域

本发明属于基因工程制药领域，具体涉及一种α促黑素细胞激素的融合蛋白

及其制备方法和应用。

背景技术

血管损伤，炎症以及外伤引起的脑组织损伤会导致机体的认知功能障碍，这

类疾病严重影响着人们的生活质量和工作效率。目前针对上述疾病的临床药物大

多关注脑神经组织的修复和保护，事实上，除了神经细胞以外，星型胶质细胞、

寡树突胶质细胞、内皮细胞以及小胶质细胞同样需要损伤后的修复。内源性免疫

神经调节肽α促黑素细胞激素(α-Melanocytestimulating hormone，α-MSH)具有

潜在的抗炎，神经营养，抗凋亡效应。对上述疾病具有显著的治疗潜力，而且相

对于传统的抗代谢免疫抑制剂副作用较小，在基础研究与临床治疗中都具有重要

价值，有望成为新型的神经保护剂，是一种前景广阔的临床候选药物。

α-MSH 的免疫调节效应经下述途径产生：(1)直接作用于外周巨噬、单核和

嗜中性粒细胞等免疫细胞上的α-MSH 受体；

(2)作用于脑内神经元上的α-MSH 受

体，进而启动下游抗炎神经通路；(3)中枢神经系统的局部炎症由局部产生的α

-MSH 通过作用于中枢小胶质细胞和星形细胞而被抑制，也可由外周细胞产生的

α-MSH 通过脑脊液循环作用于中枢。此外α-MSH 的抗炎活性已经在多种动物模

型中被证实。这些动物模型有刺激过敏性皮炎、接触过敏性皮炎、血管炎、关节

炎、眼部炎症、胃肠炎、脑部炎症以及过敏性炎症。

在中枢神经系统炎症中，α-MSH 参与神经免疫调节通路的分子机制如下：

α-MSH 由其受体介导，降低炎症反应中最大的调节器分子 NF-кB 的介导的转录

活性，进而阻止前炎因子的释放，抑制粘着分子的表达，从而降低脑组织损伤，

起到营养、保护、修复受损脑组织的作用。

α-MSH 主要由下丘脑,垂体和多种外周组织细胞产生，由 13 个氨基酸组成，

大鼠静脉注射体内半衰期为几分钟，对于此类蛋白质药物来说，必须考虑肾小球

滤过问题，因此，就要通过对α-MSH 进行结构的修饰和改造或者其他方法来延

长其半衰期。

HSA 是人体内源性蛋白，分子量达 66kDa，在人体内的半衰期达到 19 天，具

有无免疫原性、人体相容性好、无酶活等特性，是许多内源性代谢物质和外源性

药物的运输载体。上述特性使 HSA 成为长效蛋白/多肽类药物开发的一个理想载

体。

因此，本发明利用白蛋白融合技术(Albumin Fusion technology)将α-MSH 与

HSA 融合，两者之间加入具有特殊结构的柔韧性分子接头(连接肽)，采用本发明

公开的技术方案，不仅保证了融合蛋白的稳定性和生物活性，而且增加了分子量。

虽然现有技术中公开了通过融合蛋白的表达的策略可以延长目的蛋白的半

衰期，但是融合蛋白的设计本身是一个程序复杂、影响因素众多的过程，仅通过

序列的简单加和是无法实现α-MSH 的稳定高效表达、延长其半衰期的目的的，

这是本领域技术人员所公知的。

同时，为了使上述融合蛋白能够有效地跨过血脑屏障，治疗脑部炎症及相关

疾病，本发明在融合蛋白氨基酸序列中加入了蛋白转导结构域(Protein

transduction domian，PTD)，PTD 是近年来发现的较理想的跨 BBB 转运载体,具有

强大的运载功能，能够转运高于自身分子量 100 倍的大分子，可将外源性蛋白质、

DNA、RNA、化学分子、磁珠、脂质体转运通过细胞膜，且此过程不受分子大小

和种类的限制。

基于上述现状，发明人公开了一种α促黑素细胞激素的融合蛋白，该融合蛋

白所具有的独特的氨基酸序列可以保证其在宿主体内高水平稳定表达，在保留α

-MSH 原有功能的同时，体内半衰期显著延长，同时能够跨过血脑屏障，治疗脑

部炎症及相关疾病。

发明内容

本发明的目的在于提供一种α促黑素细胞激素的融合蛋白，该融合蛋白能在

宿主体内高水平稳定表达，半衰期长，能够有效地跨过血脑屏障，治疗脑部炎症

及相关疾病。

本发明的另一个目的在于提供一种α促黑素细胞激素的融合蛋白的制备方

法。

本发明的另一个目的在于提供一种重组表达载体。

本发明的另一个目的在于提供一种宿主表达系统。

本发明的另一个目的在于提供一种α促黑素细胞激素的融合蛋白应用。