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一种不含人血清蛋白的重组人促红素制剂

发布时间: 2022-05-11

基本信息

合作方式： 合作开发
成果类型： 发明专利
行业领域：
生物产业,制造业
成果介绍

本发明公开了一种不含人血清蛋白的重组人促红素制剂，其特征在于，由以下组分组成：药用量的人红细胞生成素；氨基酸及其盐类衍生物***％(W/V)；非离子表面活性剂***％(V/V)；生理上可相溶的缓冲液，其可控制所述制剂的pH值在***之间；等渗剂：1-5％(W/V)的甘露醇或***％(W/V)的氯化钠；余量为水。该制剂避免了使用人血清白蛋白带来的潜在病毒威胁和蛋白过敏的危险，保证了重组人促素注射剂的精确含量，并且拥有良好的高温贮存稳定性。

[0001]技术领域

[0002]本发明涉及生物制药领域，特别是一种不含人血清蛋白的重组人促红素 制剂。

[0003]背景技术

[0004]重组人促红素(EPO)是一种糖蛋白，其主要生理作用是刺激骨髓中血红 蛋白或红细胞的形成，主要由肾脏生成并通过循环血进入骨髓而发挥作用。重 组人促红素具有与天然促红素相同的结构及生理作用，临床重组人促红素注射 液广泛用于肾性贫血、外科围手术期的红细胞动员、肿瘤化疗及各种原因引起 的贫血等，是一种良好的血液替代品。

[0005]EPO在体内的工作浓度非常低，人体对于EPO水平的微小变化非常敏感， 所以依赖于EPO的治疗必须建立在一个能够保证这种痕量的外源激素能够精 确给药的制剂的基础之上。但是已知EPO在水溶液中及其不稳定(美国专利US 4806524中披露)，并且大分子蛋白由于容器的吸附原因，很难保证其含量。所 以常常在溶液中加入一种或多种保护剂以增加稳定性并防止其被吸附在容器 的内壁上。例如授权公告号为CN1247257C的专利文件中披露的一种稳定的重 组人红细胞生成素制剂，采用甘露醇、L-组氨酸盐酸盐作为保护剂和稳定剂， 提高了重组人红细胞生成素制剂的低温稳定性，在4℃下保存2年活性和纯度均 无明显下降，但是该制剂的高温稳定性较差，在37℃下贮存3个月活性下降明 显。CN1832754A披露的一种不含清蛋白的红细胞生成素制剂，在药用量的 EPO中添加羟乙基淀粉(HES)，配以谷氨酸、谷氨酰胺和/或甘氨酸，进一步 提高了制剂在高温贮存状态下的稳定性，在40℃下贮存2星期后，EPO残留率 可维持在96％左右，此外，当制剂中不添加上述特定氨基酸时，需将羟乙基淀 粉浓度控制在1-3％才能获得较高的高温贮存稳定性。但是，近年来有证据表明， HES存在肾毒性的危害，《美国医学会杂志》[JAMA2013，309(7)：678]披露 了HES增重症患者急性肾衰和死亡风险，因此羟乙基淀粉目前在使用过程中存 在着较大的风险和争议，为了提高制剂的安全可靠性，在不必要的情况下应尽 量避免使用。

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