科创中国
一种ACC抑制剂及其医药用途
发布时间: 2022-04-20
基本信息
合作方式：
技术转让
成果类型：
新技术
行业领域：
生物产业,制造业
成果介绍
技术领域
本发明属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一种ACC抑制剂及其在制备与肿瘤相关疾病的药物方面的应用。
背景技术
恶性肿瘤是一种危害人类生命健康安全的重要疾病，无论发达国家还是发展中国家，死亡率均极高。根据世界卫生组织的报道，2020年全球肿瘤发病人数将达到2000万人，死亡人数将达到1200万人。细胞代谢的改变是肿瘤细胞异于正常细胞的标志之一，也是肿瘤细胞异常、持续增殖的一个因素。其中，脂肪酸作为肿瘤细胞能量的主要来源和细胞膜的基本组成部分，其合成速率的增加被认为与肿瘤的发生发展密切相关。在许多癌症，如：前列腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌中，脂肪酸从头合成速率均明显增加。鉴于脂肪酸异常代谢在肿瘤发生发展过程中的关键作用，通过调节脂肪生成酶、修复脂肪酸代谢异常已成为预防和治疗肿瘤的新策略。
乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)是脂肪酸合成代谢的关键酶，其催化乙酰辅酶A转换成丙二酰辅酶A，从而调控脂肪酸的生物合成与氧化代谢。早前对ACC的研究主要集中于除草剂、抗糖尿病、抗肥胖等领域，ACC抑制剂firsocostat(ND-630)和PF-05221304目前正在进行对脂肪肝炎的临床II期试验。近年来，随着对ACC的进一步了解，发现ACC在前列腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌等多种癌细胞系中均呈现高表达；利用小干扰RNA(Small interfering RNA,siRNA)沉默肿瘤细胞ACC1，可显著降低脂肪酸合成及影响线粒体功能，从而导致肿瘤细胞生长阻滞和凋亡。因此，ACC是一个极具潜力的抗肿瘤靶标，ACC抑制剂的开发有望成为潜在的作用于脂肪酸合成的抗肿瘤药物。
目前已有一些ACC抑制剂被报道具有抗肿瘤效果，如：大环聚酮类天然产物Soraphen A能够通过抑制ACC从而诱导乳腺癌细胞MCF-7凋亡；噻吩嘧啶酮类ACC抑制剂ND-646，ND-654在非小细胞肺癌和肝癌动物模型中，分别显示出良好的抑瘤效果。但目前抗肿瘤ACC抑制剂的种类仍相对有限，也未有药物进入临床试验；因此，研发具有新型结构的抗肿瘤ACC抑制剂显得尤为迫切。
申请号为WO 2009144554的国际专利公开了一种螺吡唑酮类ACC抑制剂，该类化合物具有良好的ACC抑制活性，并在预防和治疗II型糖尿病及相关代谢疾病方面具有疗效；但该专利并未进行抗肿瘤方面的研究。基于此，本申请对该专利中公开的优选化合物PF-1进行了抗肿瘤活性测定，实验数据显示其对肿瘤细胞活性相对较弱，不能满足临床需求。
因此，有必要开发出更多、更有效的ACC抑制剂，为肿瘤治疗提供更多选择。
一种ACC抑制剂及其医药用途，属于药物化学和药物治疗学领域。本发明提供的式I所示的化合物、异构体或其药学上可接受的盐，不仅对ACC具有良好的酶活，同时具有良好的抗肿瘤活性，可应用在抗肿瘤药物的制备中，特别是在抗肺癌、抗肝癌或抗乳腺癌药物中具有优异的应用前景。
成果亮点
团队介绍
成果资料
下载app