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靶向MDM2锌指结构域的小分子药物及其抗肿瘤用途

发布时间: 2022-04-20

基本信息

合作方式： 技术转让
成果类型： 新技术
行业领域：
生物产业,制造业
成果介绍

技术领域

本申请涉及肿瘤药物领域，具体涉及靶向MDM2锌指结构域的小分子药物及其抗肿瘤用途。

背景技术

恶性肿瘤最重要的特征是细胞增殖失控，p53是最重要的抑癌基因之一。p53在50％以上的人类癌症中发生突变或缺失，在多数未发生p53突变的癌症中，p53下游信号通路往往失活。因此，在肿瘤中恢复p53的活性一直以来是针对p53通路药物开发的重要方向。MDM2既是p53的靶基因之一，同时也是细胞内p53最为重要的的主要负调控因子。MDM2包括三个结构域：N端结构域、C端环指结构域和中心结构域。MDM2通过N末端区域与p53广泛相互作用并介导其泛素化降解，从而失活p53。

MDM2在多种肿瘤中高表达。因此，抑制MDM2或阻断MDM2-p53相互作用从而稳定并活化p53，是开发基于p53抗肿瘤药物的一个重要方向。近年来研究发现，包括RPL11、RPL23和RPL5在内的共有16个核糖体蛋白(RP)通过直接结合MDM2从而抑制MDM2介导的p53蛋白酶体降解，并活化p53，形成RP-MDM2-p53信号通路，该通路失活导致多种肿瘤发生。其中，RPL11与MDM2中心结构域的C4锌指区结合，在p53激活和核糖体应激传感中发挥着最重要的作用。因此，申请人尝试针对MDM2上与RPL11结合区的三维空间构象筛选小分子化合物以期模拟RPL11与MDM2相互作用，并活化p53抑癌通路。

本研究中，我们通过计算机辅助设计筛选发现小分子化合物S9可以模拟RPL11-MDM2相互作用。在这里，我们首次评估了化合物S9在体外和体内抗肿瘤的疗效。此外，我们还研究了这一抗癌过程中的分子机制。我们的研究结果首次表明，S9通过作用于MDM2，从而抑制p53降解，并活化p53信号通路，在体外和体内均具有明显的抑制肿瘤细胞增殖并引起肿瘤细胞凋亡的作用。研究结果表明，RPL11和MDM2相互作用的位点是一种潜在的新型癌症治疗靶点，具有非常好的临床应用前景。


本项目涉及靶向MDM2锌指结构域的小分子药物及其抗肿瘤用途。RPL11与MDM2中心结构域的C4锌指区结合，在p53激活和核糖体应激传感中发挥着最重要的作用。申请人发现了靶向MDM2锌指结构域的关键位点，以此筛选出小分子化合物S9，体内外实验均显示S9具有明显的抑制肿瘤细胞增殖的作用，显示其具有良好的临床应用前景。

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