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招募抗体和靶向肿瘤细胞的双功能分子

发布时间: 2022-04-01

基本信息

合作方式: 技术转让
成果类型: 发明专利
行业领域:
其他
成果介绍
  • 1.一种双功能分子,其特征在于,结构式为:其中,A为能够招募抗体的结构,包括能够与抗体结合的半抗原、多肽或Z/ZZ domain亲和肽及其类似物;B为能够与细胞表面结合的物质,包括寡肽、多肽、环肽、纳米抗体或具有抗体功能的片段;A和B通过linker连接;linker包括连接基L 1和L 2;L 1或L 2含有一个或多个双官能连接体基团CON;MULTICON为双官能或多官能连接体基团,当MCON≥1时,MULTICON通过连接基L 1和/或L 2将至少一个A与B连接; MCON为整数0~10;n和n’各自独立地为整数1~15,通常为2~10,通常为2~5,更通常为2~3,或2、3、4、5或6;NL1和NL2各自为整数0~10,n≥NL1,且n’≥NL2。
  • 10.根据权利要求9所述的双功能分子,其特征在于,所述发生病变的细胞为癌细胞。
  • 11.根据权利要求8所述的双功能分子,其特征在于,B具有如下的结构:其中,X为任一氨基酸及其衍生物;n为1-100的整数;L、P、T、G分别为亮氨酸、脯氨酸、苏氨酸、甘氨酸。
  • 12.根据权利要求11所述的双功能分子,其特征在于,B与linker通过sortase A酶进行连接。
  • 13.根据权利要求1或12所述的双功能分子,其特征在于,linker的结构式为-LPXTGn-;所述-LPXTGn-为-亮氨酸-脯氨酸-X-苏氨酸-n个甘氨酸;其中n为整数1~10;n1为整数1~4;n2为整数2-9;n3为整数2-9;X为O或S或N。
  • 14.根据权利要求13所述的双功能分子,其特征在于, 靠近X端为半抗原结构,另一端与B通过SortaseA连接。
  • 15.根据权利要求13所述的双功能分子,其特征在于, 靠近X端为相同或不同的半抗原,另一端与B通过SortaseA连接。
  • 16.根据权利要求13所述的双功能分子,其特征在于,-LPXTGn-通过SortaseA将纳米抗体和Z/ZZ domain直接连接,所述纳米抗体连接在Z/ZZ domain的N端或C端。
  • 17.根据权利要求1所述的双功能分子,其特征在于,所述双功能分子中A包括两种不同的能够招募抗体的结构,其结构式为:
  • 18.根据权利要求1所述的双功能分子,其特征在于,所述双官能连接体基团CON包括: 其中X 2为O、S、NR 4、S(O)、S(O) 2、-S(O) 2O、-OS(O) 2或O S(O) 2O;X 3为O、S、NR 4;且R 4为H、C 1-C 3烷基或烷醇基,或-C(O)(C 1-C 3)基团;或其可药用盐。
  • 19.根据权利要求1所述的双功能分子,其特征在于,所述双官能连接体基团CON为 其中CL为 m为整数0~12,通常为0、1、2、3、4、5、6;且IL为0或1,通常为1。
  • 2.根据权利要求1所述的双功能分子,其特征在于,A包括DNP或Rha基团。
  • 20.根据权利要求1所述的双功能分子,其特征在于,所述连接基L 1或L 2包括聚乙二醇连接基、聚丙二醇连接基或聚乙二醇共聚丙烯聚合物,其长度为1至100单位。
  • 21.根据权利要求1所述的双功能分子,其特征在于,所述连接基L 1或L 2为聚脯氨酸连接基或胶原连接基:其中,聚脯氨酸连接基结构式为 胶原连接基结构式为 其中n为1至100。
  • 22.根据权利要求1所述的双功能分子,其特征在于,所述连接基L 1或L 2为 中的任一种;其中,R a是H、C 1-C 3烷基或烷醇或与R 3形成一环,R 3为衍生自氨基酸的侧链;m是从1到100的整数;且m”是从0到25的整数;上述任一基团均可进一步通过酰胺基、酮基、胺基或氨基酸连接。
  • 23.根据权利要求1所述的双功能分子,其特征在于,所述连接基L 1或L 2为 其中,R a是H或C 1-C 3烷基,通常为CH 3,最通常为H;m为整数1至12,通常为1、2、3、4、5或6;m”为整数1、2、3、4、5或6,通常为6;t为1、2、3、4、5或6;且iL为0或1,其中所述连接基任选在一端连接至A基团,且在另一端任选连接至B基团。
  • 24.根据权利要求1所述的双功能分子,其特征在于,所述连接基L 1或L 2为 其中q为整数0~12;且q’为1~12;iL为0或1;且R L为氨基酸或寡肽; 或根据以下化学结构的连接基琥珀酰亚胺:其中各X S独立地为S、O或N-R S;R S为H或C 1-C 3烷基;S C为CH 2、CH 2O或CH 2CH 2O;i为0或1;且m s为0、1、2、3、4、5或6; 或根据以下化学式的连接基:其中Z和Z’各自独立地为键,包括-(CH 2) i-S,-(CH 2) i-N-R, -(CH 2) m′-; 或任选键合至另一连接基、连接体、基团A或基团B;每个R为H,或烷基或烷醇基;每个R2独立地为H或烷基;每个Y独立地为键、O、S或N-R;每个i独立地为0至100;D为 -(CH 2) m′-; 或键,或 或具有1至100个二醇但愿的聚丙二醇或聚丙烯共聚乙二醇连接基;其中Z,Z’和D各自不同时为键;每个i独立地为0~100;j为1至100;m为整数1~100;且n为整数1~100;m’为1~100;m”为整数0~25,通常为1~10,通常为1~8;更通常为1、2、3、4、5或6;n’为整数1~100,或1~75,或1~60,或1~5,或1~50,或1~45,或1~40,或2~35,或3~30,或1~15,或1~10,或1~8,或1~6,或1、2、3、4或5;X i为O,S或N-R;R为H,或烷基或烷醇基;R a是H、C 1-C 3烷基或烷醇或与R 3形成一环,R 3是衍生自氨基酸的侧链;或他们药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。
  • 25.根据权利要求1所述的双功能分子,其特征在于,所述双官能或多官能连接体基团MULTICON基团包括: 其中Y 4为C-H或N;且各X”独立地衍生自亲电或亲核基团,包括(CH 2) n”O、(CH 2) n”N RCON、(CH 2) n”S、(CH 2) n”、(CH 2) n”C=O或CON基团;该取代基RCON为H或C 1-C 3烷基,尤其是H或CH 3,且n”为0、1、2或3;r为整数1至12;且所述CON基团,如果存在的话,结构为 其中X 2为O、S、NR 4、S(O)、S(O) 2、-S(O) 2O、-OS(O) 2或O S(O) 2O;X 3为O、S、NR 4;且R 4为H、C 1-C 3烷基或烷醇基,或-C(O)(C 1-C 3)基团;或其可药用盐。
  • 26.根据权利要求1所述的双功能分子,其特征在于,L 1和/或L 2为 其中R a为H;m”为整数1、2、3、4、5或6且m为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
  • 28.根据权利要求1所述的双功能分子,其特征在于,所述化合物中L 1和/或L 2为长度为1~12个二醇单元的聚乙二醇连接基,或通过所述CON基团延伸至第二聚乙二醇连接基的聚乙二醇连接基;所述聚乙二醇连接基的长度为1~12个二醇单元且所述第二聚乙二醇连接基为长度为1~12个二醇单元。
  • 29.根据权利要求1所述的双功能分子,其特征在于,A具有以下结构的部分组成的基团:其中DNP基团任选地通过X基团连接到所述氨基酸部分;X是O、CH 2、NR 1、SO、SO 2、-S(O) 2O、-OS(O) 2或-OS(O) 2O。
  • 3.根据权利要求1所述的双功能分子,其特征在于,B为RGD及其衍生物,所述RGD为精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸。
  • 30.根据权利要求1所述的双功能分子,其特征在于,A具有以下化学式的部分:其中,Y’是H或NO 2;X是O、CH 2、NR 1、SO、SO 2、-S(O) 2O、-OS(O) 2或-OS(O) 2O;R 1是H、C 1-C 3烷基或-C(O)(C 1-C 3)基团;Xs是OH或NHAc;X R是O或者S;X b是一化学键O、CH 2、NR 1或S;X’是CH 2、O、N-R 1’(R 1’是H或C 1-C 3烷基)或S;X”是O、CH 2、NR 1(R 1是H、C 1-C 3烷基或-C(O)(C 1-C 3)基团)Z是一化学键、单糖、二糖、寡糖、糖蛋白或糖脂。
  • 31.含有权利要求1~12,14~30任一所述双功能分子的药物组合物。
  • 32.根据权利要求31所述的药物组合物,其特征在于,含有权利要求1~30任一所述的双功能分子和药学上可接受的载体。
  • 33.权利要求1~12,14~30任一所述的双功能分子在制备用于抑制癌细胞的药物方面的 应用。
  • 34.含有权利要求1~12,14~30任一所述的双功能分子的食品或保健品。
  • 4.根据权利要求3所述的双功能分子,其特征在于,B为至少一组RGD形成的环肽。
  • 5.根据权利要求1所述的双功能分子,其特征在于,B为NGR及其衍生物,所述NGR为天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸。
  • 6.根据权利要求1所述的双功能分子,其特征在于,B为LHRH及其衍生物;所述LHRH是促黄体酮激素释放激素。
  • 7.根据权利要求1所述的双功能分子,其特征在于,B包括抗肿瘤细胞表皮生长因子受体EGFR的纳米抗体、抗HER2的纳米抗体、抗前列腺特异性膜抗原的纳米抗体,或上述任一纳米抗体与Z(ZZ)domain的融合蛋白。
  • 8.根据权利要求1所述的双功能分子,其特征在于,B可以靶向细胞表面的靶标。
  • 9.根据权利要求8所述的双功能分子,其特征在于,所述细胞是发生病变的细胞。


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