技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物及其制备方法。

背景技术

现有文献调研发现，2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物的制备方法需要使用2-芳基-3-酰氨基-4-甲酸喹啉衍生物进行高温脱羧(Journal of the American Chemical Society；***；(1957)；***,3818)；或者用2-芳基-3-氨基喹啉衍生物进行酰基化(OrganicLetters；***；***；(2014)；***)。而上述反应的中间体2-芳基-3-氨基喹啉的制备则需要多步反应(Journal of the American Chemical Society；***；(1957)；***，Chemical Communications；***；***；(2014)；***–9590，***；***；(2004)；***–2942，Journal of the Chemical Society；(1943)；***)，反应条件苛刻、步骤繁琐，需要高温和强碱条件下进行反应。该文献中制备2-芳基-3-氨基喹啉的反应式如下：

综上，现有文献报道中，尚无直接得到2-芳基-3-酰氨基喹啉化合物的方法，基本围绕在首先制备2-芳基-3-氨基喹啉，或者所得产物需要进一步脱羧方可转换为2-芳基-3-酰氨基喹啉化合物。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物的制备方法，以解决上述问题，所述的制备方法，采用一锅法，由环丙胺中间体直接在酸性水溶液中，脱保护的同时，发生关环反应得到2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物，具有反应条件温和、步骤简单等优点，无需高温、强碱等苛刻条件。

为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：

一种2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物，其结构式如下：

其中，R1选自取代苯基或者碳原子数小于10的饱和烷基，优选的，R1选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、2,4,6-三甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-溴苯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和环己基中的一种；

R2选自4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、2,4,6-三甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基和3-溴苯基中的一种。

本申请提供了一种2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物的结构式，该类化合物是合成具有抗肿瘤的活性的嘧啶并[4,5-C]喹啉关键中间体，该类化合物还可以用做速激肽受体拮抗剂、肺结核的治疗控制等医药领域，具有潜在的医药应用前景。

所述的2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：

以2-Boc-氨基苯甲醛为原料，在碱性条件下与取代苯乙酮发生缩合反应，得到查尔酮衍生物，然后经由氨基化试剂环合得取代环丙胺，所得产物再与酰氯发生反应，最后在酸性条件下，同时发生氨基的脱保护与成环，得到2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物。

优选的，所述的2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)将2-Boc-氨基苯甲醛溶解于乙醇溶液中，搅拌并加入取代苯乙酮，室温条件下缓慢滴入适量的碱溶液，滴加后继续室温下反应，经过后处理后得到中间体查尔酮衍生物；

(2)将步骤(1)中所得的查尔酮衍生物加入到乙腈溶液中，加入适量的碘，反应一段时间后，加入盐酸羟胺和氢氧化钠的混合物，室温下搅拌至反应结束后，经过后处理得到环丙胺中间体；

(3)将步骤(2)中的环丙胺中间体加入到脱水干燥的二氯甲烷溶液中，15～30摄氏度搅拌下，滴加与环丙胺中间体等摩尔量的酰氯化合物，加入1～3当量的缚酸剂，反应2～5小时后，再向体系中滴加与环丙胺中间体等摩尔量的三苯基膦氢溴酸盐，搅拌下继续反应2～5个小时，监测反应完毕后，静置半小时，减压下脱去溶剂，经柱层析分离，得到2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物；

更优选的，在步骤(1)和(2)中，所述室温为20～25℃。

优选的，在步骤(1)中，所述后处理，具体包括以下步骤：

Lc-ms检测反应结束后，向体系中加入相当于溶液2～5倍体积的冰水，控制体系温度为5℃以下，搅拌结晶、抽滤、干燥得到查尔酮衍生物；

更优选的，所述干燥的干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸铜中的一种，更优选的为无水硫酸钠。

优选的，在步骤(2)中，所述后处理，具体包括以下步骤：

Lc-ms检测反应结束后，慢慢倒入3-5倍体积的冰水中，经萃取、干燥、抽滤、浓缩后，重结晶得到环丙胺中间体；

更优选的，所述萃取采用二氯甲烷或者乙酸乙酯中的一种；

更优选的，所述干燥的干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸铜中的一种，更优选的为无水硫酸钠。

优选的，在步骤(2)中，所述搅拌的时间为2～8小时，优选的为5～8小时。

优选的，在步骤(3)中，所述缚酸剂选自三乙胺、DIEA和吡啶中的一种，优选的为三乙胺。

优选的，在步骤(3)中，所述酰氯化合物选自芳基酰氯或脂肪酰氯中的一种，优选为选自取代苯甲酰氯或者碳数少于10的脂肪酰氯化合物中的一种。

优选的，在步骤(1)中，所述反应的时间为1～10小时。

优选的，在步骤(3)中，所述静置的时间为2～8小时，优选的为4～6小时。

与现有技术相比，本发明的有益效果为：

(1)本申请提供了一种新的2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物结构式。

(2)本申请所提供的2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物的制备方法，采用一锅法，由环丙胺中间体直接在酸性水溶液中，脱保护的同时，发生关环反应得到2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物，具有反应条件温和、步骤简单等优点，无需高温、强碱等苛刻条件。

具体实施方式

下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。

一种2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物，其结构式如下：

其中，R1选自取代苯基或者碳原子数小于10的饱和烷基，优选的，R1选自苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、2,4,6-三甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基、3-溴苯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和环己基中的一种；

R2选自4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氯苯基、2,4,6-三甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氯苯基和3-溴苯基中的一种。

优选的，R1和R2不同时为苯基。

本申请提供了一种2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物的结构式。

所述的2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物的制备方法，包括以下步骤：

以2-Boc-氨基苯甲醛为原料，在碱性条件下与取代苯乙酮发生缩合反应，得到查尔酮衍生物，然后经由氨基化试剂环合得取代环丙胺，所得产物再与酰氯发生反应，最后在酸性条件下，同时发生氨基的脱保护与成环，得到2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物。

本申请所提供的制备2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物的方法，具体反应流程如下：

本申请所提供的2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物的制备方法，采用一锅法，由环丙胺中间体直接在酸性水溶液中，脱保护的同时，发生关环反应得到2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物，具有反应条件温和、步骤简单等优点，无需高温、强碱等苛刻条件。

优选的，所述的2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)将2-Boc-氨基苯甲醛溶解于乙醇溶液中，搅拌并加入取代苯乙酮，室温条件下缓慢滴入适量的碱溶液，滴加后继续室温下反应，经过后处理后得到中间体查尔酮衍生物；

(2)将步骤(1)中所得的查尔酮衍生物加入到乙腈溶液中，加入适量的碘，反应一段时间后，加入盐酸羟胺和氢氧化钠的混合物，室温下搅拌至反应结束后，经过后处理得到环丙胺中间体；

(3)将步骤(2)中的环丙胺中间体加入到脱水干燥的二氯甲烷溶液中，15～30摄氏度搅拌下，滴加与环丙胺中间体等摩尔量的酰氯化合物，加入1～3当量的缚酸剂，反应2～5小时后，再向体系中滴加与环丙胺中间体等摩尔量的三苯基膦氢溴酸盐，搅拌下继续反应2～5个小时，监测反应完毕后，静置半小时，减压下脱去溶剂，经柱层析分离，得到2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物；

更优选的，在步骤(1)和(2)中，所述室温为20～25℃。

在本申请中，2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物的制备方法，制备条件温和，依次制备中间体查尔酮衍生物、环丙胺中间体，最终得到2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物。

在步骤(2)中，三苯基膦氢溴酸盐，CAS号为6399-81-1，分子式为C18H15P·HBr。

优选的，在步骤(1)中，所述后处理，具体包括以下步骤：

Lc-ms检测反应结束后，向体系中加入相当于溶液2～5倍体积的冰水，控制体系温度为5℃以下，搅拌结晶、抽滤、干燥得到查尔酮衍生物；

更优选的，所述干燥的干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸铜中的一种，更优选的为无水硫酸钠。

后处理的过程中，可以保证得到纯度更高的查尔酮衍生物，以避免影响制备的2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物的纯度。

优选的，在步骤(2)中，所述后处理，具体包括以下步骤：

Lc-ms检测反应结束后，慢慢倒入3-5倍体积的冰水中，经萃取、干燥、抽滤、浓缩后，重结晶得到环丙胺中间体；

更优选的，所述萃取采用二氯甲烷或者乙酸乙酯中的一种；

更优选的，所述干燥的干燥剂选自无水硫酸钠、无水硫酸铜中的一种，更优选的为无水硫酸钠。

后处理的过程中，可以保证得到纯度更高的环丙胺中间体，以避免影响制备的2-芳基-3-酰氨基喹啉衍生物的纯度。

优选的，在步骤(2)中，所述搅拌的时间为2～8小时，优选的为5～8小时。

充分的搅拌，可以使反应物充分接触，提高产物收率。

优选的，在步骤(3)中，所述缚酸剂选自三乙胺、DIEA和吡啶中的一种，优选的为三乙胺。

缚酸剂可以吸收反应中产生的酸，避免弱碱性物质与酸成盐，影响反应或反应平衡。

优选的，在步骤(3)中，所述酰氯化合物选自芳基酰氯或脂肪酰氯中的一种，优选为选自取代苯甲酰氯或者碳数少于10的脂肪酰氯化合物中的一种。

优选的，在步骤(1)中，所述反应的时间为1～10小时。

优选的，在步骤(3)中，所述静置的时间为2～8小时，优选的为4～6小时。

优选的，在步骤(3)中，所述静置的时间为2～8小时，优选的为4～6小时。

合理的静置时间，有助于溶液澄清

实施例1

室温条件下，将2-Boc-氨基苯甲醛***(2mmol)溶解于10毫升无水乙醇溶液中，搅拌并加入4-甲基苯乙酮***(***)，然后缓慢滴入适量的氢氧化钠(质量浓度：15％，10mL)溶液，滴加后继续室温下反应1小时，lc-ms监测反应进行，反应完毕后，倒入60毫升冰水中；搅拌后，抽滤得查尔酮中间体***，真空干燥8个小时，然后取上述查尔酮中间体***(1mmol)加入到5毫升乙腈溶液中，加入***(1mmol)碘，反应一段时间后，加入***盐酸羟胺和***氢氧化钠固体，室温下搅拌至反应结束后，慢慢倒入20毫升的冰水中，经二氯甲烷萃取、干燥、抽滤、浓缩后，重结晶得到环丙胺中间体***；将上述环丙胺中间体***(***)加入到5毫升二氯甲烷溶液中，30摄氏度搅拌下，滴加与***二氯苯甲酰氯***，随后加入***的缚酸剂三乙胺，反应5小时后，再向体系中滴加三苯基膦氢溴酸盐***，搅拌下继续反应5个小时，监测反应完毕后，静置，经柱层析分离，得到***(收率为90％)白色晶体，为2-(4-甲基苯基)-3-(***二氯苯甲酰基)氨基喹啉；检测结果如下：

1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):***(s,1H,CONH),***(s,1H,Ar-H),***(d,J＝***,1H,Ar-H),***(d,J＝***,1H,Ar-H),***(d,J＝***,1H,Ar-H),***(t,J＝***,1H,Ar-H),***(q,J＝***,3H,Ar-H),***(d,J＝***,1H,Ar-H),***(d,J＝***,1H,Ar-H),***(d,J＝***,2H,Ar-H),***(s,3H,Ar-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***(m/z):406.

实施例2

室温条件下，将2-Boc-氨基苯甲醛***(2mmol)溶解于10毫升无水乙醇溶液中，搅拌并加入4-甲氧基苯乙酮***(***)，然后缓慢滴入适量的氢氧化钠(质量浓度：15％，12mL)溶液，滴加后继续室温下反应2小时，lc-ms监测反应进行，反应完毕后，倒入60毫升冰水中；搅拌后，抽滤得查尔酮中间体***，真空干燥10个小时，然后取上述查尔酮中间体***(1mmol)加入到5毫升乙腈溶液中，加入***(1mmol)碘，反应一段时间后，加入***盐酸羟胺和***氢氧化钠固体，室温下搅拌至反应结束后，慢慢倒入20毫升的冰水中，经二氯甲烷萃取、干燥、抽滤、浓缩后，重结晶得到环丙胺中间体***；将上述环丙胺中间体***(***)加入到5毫升二氯甲烷溶液中，30摄氏度搅拌下，滴加与4-甲基苯甲酰氯***，随后加入***的缚酸剂三乙胺，反应5小时后，再向体系中滴加三苯基膦氢溴酸盐***，搅拌下继续反应5个小时，监测反应完毕后，静置，经柱层析分离，得到***(收率为90％)白色晶体，为2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基苯甲酰基)氨基喹啉；检测结果如下：

1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):***(s,1H,CONH),***(s,1H,Ar-H),***(d,J＝***,1H,Ar-H),***(d,J＝***,1H,Ar-H),***(m,6H,Ar-H),***(d,J＝***,2H,Ar-H),***(d,J＝***,2H,Ar-H),***(s,3H,Ar-OCH3),***(s,3H,Ar-CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***(m/z):368.

实施例3

室温条件下，将2-Boc-氨基苯甲醛***(2mmol)溶解于10毫升无水乙醇溶液中，搅拌并加入苯乙酮***(***)，然后缓慢滴入适量的氢氧化钠(质量浓度：15％，16mL)溶液，滴加后继续室温下反应5小时，lc-ms监测反应进行，反应完毕后，倒入70毫升冰水中；搅拌后，抽滤得查尔酮中间体***，真空干燥6个小时，然后取上述查尔酮中间体***(1mmol)加入到6毫升乙腈溶液中，加入***(***)碘，反应一段时间后，加入***盐酸羟胺和***氢氧化钠固体，室温下搅拌至反应结束后，慢慢倒入25毫升的冰水中，经二氯甲烷萃取、干燥、抽滤、浓缩后，重结晶得到环丙胺中间体***；将上述环丙胺中间体***(***)加入到6毫升二氯甲烷溶液中，25摄氏度搅拌下，滴加与乙酰氯***，随后加入***的缚酸剂三乙胺，反应8小时后，再向体系中滴加三苯基膦氢溴酸盐***，搅拌下继续反应4个小时，监测反应完毕后，静置，经柱层析分离，得到***(收率为87％)白色晶体，为2-苯基-3-乙酰氨基喹啉；检测结果如下：

1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):***(s,1H,CONH),***(d,J＝***,1H,Ar-H),***(d,J＝***,1H,Ar-H),***(m,7H,Ar-H),***(s,1H,Ar-H),***(s,3H,CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***(m/z):262.

实施例4

室温条件下，将2-Boc-氨基苯甲醛***(2mmol)溶解于10毫升无水乙醇溶液中，搅拌并加入苯乙酮***(***)，然后缓慢滴入适量的氢氧化钠(质量浓度：15％，10mL)溶液，滴加后继续室温下反应5小时，lc-ms监测反应进行，反应完毕后，倒入50毫升冰水中；搅拌后，抽滤得查尔酮中间体***，真空干燥6个小时，然后取上述查尔酮中间体***(1mmol)加入到6毫升乙腈溶液中，加入***(***)碘，反应一段时间后，加入***盐酸羟胺和***氢氧化钠固体，室温下搅拌至反应结束后，慢慢倒入25毫升的冰水中，经二氯甲烷萃取、干燥、抽滤、浓缩后，重结晶得到环丙胺中间体***；将上述环丙胺中间体***(***)加入到6毫升二氯甲烷溶液中，25摄氏度搅拌下，滴加与2,4,6-三甲基苯甲酰氯***，随后加入***的缚酸剂三乙胺，反应7小时后，再向体系中滴加三苯基膦氢溴酸盐***，搅拌下继续反应4个小时，监测反应完毕后，静置，经柱层析分离，得到***(收率为86％)白色晶体，为2-苯基-3-(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氨基喹啉；检测结果如下：

1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):***(s,1H,CONH),***(d,J＝***,1H,Ar-H),***(d,J＝***,1H),***(m,8H,Ar-H),***(s,2H,Ar-H),***(s,6H,2CH3),***(s,3H,CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm):***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***,***(m/z):366.

尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。