案例摘要：

螺内酯为醛固酮竞争性抑制剂，可与醛固酮竞争醛固酮受体，最终阻碍蛋白质合成，作用于肾远曲小管和集合管，利尿作用缓慢而持久，被包括2019年版《慢性心力衰竭基层诊疗指南》在内的多部国内诊疗指南一致推荐用于治疗心力衰竭和高血压，主要适用科室有心血管内科、肝内科、肾内科、内分泌科、泌尿科等。在临床上，螺内酯常用于治疗原发性高血压和伴有醛固酮增高的水肿。在高血压的治疗中，其常与噻嗪类利尿药联合应用预防低血钾。在健康受试者中，螺内酯和其活性代谢物坎利酮达到最高血浆浓度的平均时间分别为2.6和4.3h，其平均半衰期较短，且代谢较快，迅速转化为代谢产物，增加其检测难度。

螺内酯片生物等效性试验采用单剂量、两制剂、两周期自身交叉对照设计，以GD SEARLE LLC生产的螺内酯片（商品名：Aldactone^®，规格：25mg）为参比制剂，开展人体相对生物利用度和生物等效性评价，观察受试者空腹及餐后状态下口服受试制剂和参比制剂的安全性。根据药代动力学参数和生物等效性分析结果，受试者在空腹和餐后状态下，单次口服受试制剂螺内酯片（25mg，生产企业：浙江神洲药业有限公司）和参比制剂螺内酯片（25mg，生产企业：GD SEARLE LLC，商品名：Aldactone^®）的主要药代动力学参数C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞的几何均值比的90%置信区间均落在生物等效性要求范围80.00%~125.00%内，即空腹和餐后状态下受试制剂和参比制剂生物等效。根据安全性结果得知，受试制剂不良事件发生率与参比制剂相当，无不良反应和严重不良时间发生，总体安全性良好。

      螺内酯用于治疗高血压时，与多种抗压药物联用情况下，依然可以获得一定的降压效果，螺内酯片是难治性高血压治疗中最有效的联合用药。对于心力衰竭患者，螺内酯在减缓心房颤动发展的速度、改善心室重构、降低血浆脑钠肽水平、改善骨桥蛋白、半乳糖凝集素-3水平等方面有所作用。由于螺内酯能改善心功能，降低醛固酮逃逸，对于高血压合并心力衰竭患者，有良好的应用前景。对于原发性醛固酮增多症患者，螺内酯作为一种醛固酮受体拮抗剂，临床应用效果确切，可有效加速症状消退，改善患者心功能，降低血压。

       1、         研发背景、设计、历程及相关新技术应用情况

       螺内酯片属于低效利尿药，其适应症包括水肿型疾病、高血压、原发性醛固酮增多症等，还可以用于预防低钾血症。螺内酯片是临床常见药物，市场需求较高。1959年，螺内酯片由美国GD SEARLE LLC研发并上市，上市剂型为片剂，规格有25mg、50mg和100mg，目前三个规格均在销售，商品名为Aldactone®，均被列为参比制剂。美国还有多家螺内酯片的仿制药上市，规格有25mg、50mg和100mg。1978年，日本批准辉瑞的50mg螺内酯片（商品名：Aldactone® A）上市，后分别于2007年批准25mg片剂和10%细粒剂上市。国内尚无产品进口上市；螺内酯片国产批文有几十条，规格有20mg、12mg，但仅2家通过一致性评价，且规格25mg的螺内酯片尚无通过一致性评价的品种。

       【新颖性】

        目前，国内仅杭州民生药业有限公司和上海衡山药业有限公司的螺内酯片（规格：20mg）的补充申请（临床）获得批准，25mg的螺内酯片尚无获批产品。

       【研发思路】

      原研参比制剂剖析：经过对原研参比制剂的剖析和研究，原研参比制剂辅料主要含有硫酸钙、玉米淀粉、香精、羟丙甲纤维素、氧化铁、硬脂酸镁、聚乙二醇、聚维酮、二氧化钛。我公司对片剂中的钙离子、镁离子和薄荷脑做了解析，同时测定了原研参比制剂的含量、溶出度及有关物质等关键质量属性，确定了本品的目标质量概况（QTPP）。根据原研参比制剂的质量属性及本品的QTPP制定了本品的关键质量属性（CQAs），即为溶出度、含量、含量均匀度及有关物质。

       原辅料研究：通过对原料药堆密度、流动性、引湿性、溶解性、粒径、晶型和稳定性进行考察，原料药流动性差、溶解度低，原料药对溶出影响较大，同时需要通过制粒或加入辅料等手段改善制剂的流动性。理化性质和生物学特性表明螺内酯为BCSⅡ类化合物，即低溶解性和高渗透性。根据原辅料相容性研究结果，确认处方组成中所用辅料未对本品质量产生影响，原辅料相容性良好。

       处方工艺研究：在处方辅料上，我公司选择了与原研参比制剂基本相同的辅料：填充剂为硫酸钙、填充剂及崩解剂为玉米淀粉、粘合剂为聚维酮、崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、矫味调香剂为薄荷脑、润滑剂为硬脂酸镁、包衣粉为胃溶型薄膜包衣预混剂。自制品处方是在原研参比制剂解析用量的基础上调整了辅料的用量并增加了崩解剂交联羧甲基纤维素钠。根据每种辅料在处方中的功能，评估了各辅料对自制品关键质量属性的影响。通过考察硫酸钙用量128.00mg/片~390.00mg/片，玉米淀粉内外加比例4:1~1:0，聚维酮用量20.00mg/片~40.00mg/片，聚维酮水溶液浓度2.00%~8.00%，交联羧甲基纤维素钠用量0mg/片~20.00mg/片，薄荷脑用量1.00mg/片~3.00mg/片，硬脂酸镁用量3.20mg/片~12.80mg/片，包衣增重1.86%~5.65%，以中间体粉体特性、可压性及溶出度等为指标，优化了各辅料的用量，最终确定变更增加100mg规格螺内酯片的处方组成为硫酸钙384.00mg/片，玉米淀粉内外加量分别为62.5mg/片和34.00mg/片，聚维酮用量30.00mg/片，浓度为3.75%，交联羧甲基纤维素钠用量20.00mg/片，薄荷脑用量1.00mg/片，硬脂酸镁用量8.50mg/片，包衣理论增重3.00%。在制剂工艺上，根据原研参比制剂反向解析处方组成得知处方中有聚维酮，而聚维酮常配成溶液作为粘合剂使用，因此认为原研参比制剂存在湿法制粒的可能。而我公司选择效率更高的一步制粒法，将预混、制粒、干燥等工序在密闭容器内一次完成，可实现自动化和程序控制，减少了生产污染。工艺流程包括原辅料预处理、粘合剂配制、沸腾制粒、整粒、总混、压片、包衣、塑瓶包装及外包装，通过对制备工艺各步骤进行风险评估，确定了关键工艺步骤为沸腾制粒、总混、压片及包衣，再对关键工艺步骤选择合适参数范围进行验证，并确定了工艺中的关键参数。

       在确认处方工艺参数后，连续三批11万片/批工艺验证及质量研究，各项检测指标均符合质量标准要求，质量与原研参比制剂基本一致，表明我公司开发的螺内酯片处方工艺适用于商业化生产。将自制品与原研参比制剂平行进行稳定性考察，各项指标均未见明显变化，说明质量稳定、可控，本品质量与***生产的螺内酯片（规格：100mg）基本一致。

       【技术特色】

       品的处方开发研究遵循相关的指导原则以及法规，以*** 生产的螺内酯片（规格：100mg）为原研参比制剂，进行开发研究。

       本品的主成分螺内酯是一个低溶解性、高渗透性化合物（BCSⅡ类），多批次螺内酯X90均为12~15µm，X50均为4~6µm，属于微粉化级别。

       原研参比制剂螺内酯片（Aldactone®）中辅料为硫酸钙、玉米淀粉、香精、羟丙甲纤维素、氧化铁、硬脂酸镁、聚乙二醇、聚维酮、二氧化钛。自制品片芯辅料种类与原研参比制剂略不相同，自制品在原研参比制剂基础上增加了崩解剂交联羧甲基纤维素钠，其余辅料种类均与原研参比制剂基本一致。通过原辅料相容性研究，认为所用辅料对产品质量无重大影响。在各辅料常规用量的基础上，以制剂溶出度、粉体特性、可压性及有关物质等为指标，对各辅料的用量进行筛选优化，确定了最佳的处方组成及用量。本品的辅料种类除崩解剂交联羧甲基纤维素钠外均与原研参比制剂一致，因此对产品质量和疗效不会产生影响。

       在制备工艺上，我公司选择效率较高的一步制粒法，对沸腾制粒、总混、压片、包衣等主要工艺进行筛选及验证，确定了最佳的工艺参数。通过三批验证批样品制备，本品的处方工艺稳定性良好，三批样品的各项数据重现性良好。通过与原研参比制剂的对比研究及后期稳定性的研究表明，本品的质量与稳定性与原研参比制剂相当。  

       2、         该药物作用机制、作用靶点、毒副反应等药理作用特点与优势分析

     【机制与靶点】

       螺内酯及其活性代谢产物为醛固酮的特异性药理拮抗剂，主要通过竞争醛固酮依赖的远端复杂的肾小管的钠-钾交换位点结合受体。螺内酯排出多余的钠和水，保留钾。通过此机理，螺内酯可作为利尿剂和抗高血压药物，可单独用药，或同作用于近端肾小管的利尿剂联用。

      【毒性评价】

       本药可通过胎盘，但对胎儿的影响尚不清楚。孕妇应在医师指导下用药，且用药时间应尽量短。

       【机制优势】

       本药结构与醛固酮相似，为醛固酮的竞争性抑制剂。作用于远曲小管和集合管，阻断Na＋-K＋和Na＋-H＋交换，结果Na＋、Cl-和水排泄增多，K＋、Mg2＋和H＋排泄减少，对Ca2＋和PO43-的作用不定，由于本药仅作用于远曲小管和集合管，对肾小管其他各段无作用，故利尿作用较弱。另外，本药对肾小管以外的醛固酮靶器官也有作用。

    
       3、         该药物临床试验数据与结果分析

       【试验设计】

       螺内酯片生物等效性试验(登记号：CTR20190752)是一项单中心、随机、开放、单剂量、两制剂、两周期自身交叉对照临床研究，观察健康受试者空腹及餐后状态下单剂量口服螺内酯片（规格：25mg，浙江神洲药业有限公司生产）后血药浓度的经时过程，估算相应的药代动力学参数；并以螺内酯片（规格：25mg，美国GD SEARLE LLC公司生产，商品名：Aldactone®）为参比制剂，进行人体相对生物利用度、生物等效性评价和安全性评价。研究分为空腹试验和餐后试验，空腹试验实际入组28例受试者，随机分为甲组和乙组，空腹条件下，第一周期甲组和乙组健康受试者分别口服受试制剂（T）25mg和参比制剂（R）25mg，均用240mL温开水送服药物，7天后甲组和乙组受试者交叉给药进行第二周期试验。餐后试验实际入组26例受试者，随机分为A组和B组，受试者食用高脂早餐后服用受试制剂或参比制剂，试验流程同空腹试验。试验主要评价指标为给药后12小时螺内酯片的Cmax、AUC0-t、AUC0-∞，同时通过实验室检查、生命体征、体格检查、十二导联心电图检查，收集不良事件信息，评估药物安全性。

      【疗效优势】

       基于空腹试验和餐后试验药代动力学参数和生物等效性分析结果显示，受试者在空腹和餐后状态下，单次口服受试制剂螺内酯片（25mg，生产企业：浙江神洲药业有限公司）和参比制剂螺内酯片（25mg，生产企业：GD SEARLE LLC，商品名：Aldactone®）的主要药代动力学参数Cmax、AUC0-t、AUC0-C均达到生物等效性范围，可得出空腹和餐后状态下受试制剂和参比制剂生物等效的结论。

       【安全优势】

       在安全性方面，螺内酯片表现出良好的安全耐受性。生物等效性试验安全性结果显示，空腹试验期间，共2例受试者（AE发生率：7.41%）发生2例次不良事件，分别为服用参比制剂和受试制剂后发生。餐后试验期间，共6例受试者（AE发生率：23.08%）发生6例次不良事件，其中2例受试者（AE发生率：7.69%）于服用参比制剂后发生2例次不良事件，4例受试者（AE发生率：15.38%）于服用受试制剂后发生4例次不良事件。空腹和餐后试验期间无不良反应发生，无严重不良事件发生，无受试者因不良事件退出试验。该结果表明，健康受试者单次口服螺内酯片的安全性良好。

       【突破性】

       螺内酯片生物等效性试验采用单剂量、两制剂、两周期自身交叉对照设计，以GD SEARLE LLC生产的螺内酯片（商品名：Aldactone®，规格：25mg）为参比制剂，开展人体相对生物利用度和生物等效性评价，观察受试者空腹及餐后状态下口服受试制剂和参比制剂的安全性。根据药代动力学参数和生物等效性分析结果，受试者在空腹和餐后状态下，单次口服受试制剂螺内酯片（25mg，生产企业：浙江神洲药业有限公司）和参比制剂螺内酯片（25mg，生产企业：GD SEARLE LLC，商品名：Aldactone®）的主要药代动力学参数Cmax、AUC0-t、AUC0-∞的几何均值比的90%置信区间均落在生物等效性要求范围80.00%~125.00%内，即空腹和餐后状态下受试制剂和参比制剂生物等效。根据安全性结果得知，受试制剂不良事件发生率于参比制剂相当，无不良反应和严重不良时间发生，总体安全性良好。

       4、上市批准情况（批准适应症、批准号、批准时间，注册分类）

       4.1批准适应症：

      （1）水肿性疾病：与其他利尿药合用，治疗充血性水肿、肝硬化腹水、肾性水肿等水肿性疾病，其目的在于纠正上述疾病时伴发的继发性醛固酮分泌增多，并对抗其他利尿药的排钾作用。也用于特发性水肿的治疗。

     （2）高血压：作为治疗高血压的辅助药物。

     （3）原发性醛固酮增多症：螺内酯可用于此病的诊断和治疗。

     （4）低钾血症的预防：与噻嗪类利尿药合用，增强利尿效应和预防低钾血症。

      4.2批准文号：国药准字H20213667；批准时间：2021年08月25日

      4.3注册分类：化学药品3类；

      【临床定位特色与优势】：螺内酯片属于低效利尿药，其适应症包括水肿型疾病、高血压、原发性醛固酮增多症等，还可以用于预防低钾血症。螺内酯片是临床常见药物，市场需求较高，可有效加速症状消退，改善患者心功能，降低血压，被包括2019年版《慢性心力衰竭基层诊疗指南》在内的多部国内诊疗指南一致推荐用于治疗心力衰竭和高血压，主要适用科室有心血管内科、肝内科、肾内科、内分泌科、泌尿科等。