科创中国

行业领域

生物与新医药技术

需求背景

在低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor HIF-PHI)类药物上市前，传统治疗慢性肾病贫血以促红细胞生成素(erythropoietin EPO）与铁剂为主，EPO需注射使用，而且可引起血压升高、促进肿瘤生长、增加恶性肿瘤患者血栓栓塞风险；

口服铁剂会增加便秘和恶心等消化道不良反应等风险，静脉注射铁剂则存在发生危及生命的超敏反应风险。而HIF-PHI口服给药增加了顺应性，避免了EPO类药物的风险。

本项目主要研制一种靶向低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂类仿制药，用于治疗肾性贫血，为患者提供安全有效同时使用方便的新型肾性贫血治疗方案，降低患者用药成本。

本项目现已完成原料合成工艺路线的初筛，但是该工艺反应条件苛刻、起始物料难以获得、产生的固体及液体废弃物较多，需要进行原料合成工艺的技术研究，重新设计合成工艺路线，规避专利风险，避免使用钯碳加氢、叠氮反应等条件苛刻的反应，避免使用剧毒试剂等；

通过深度研究各步反应机理、不断优化反应条件、筛选出合适的反应仪器设备，提升反应工艺与产业化设备的匹配度，从而提升收率，降低成本；

筛选出具有临床优势的制剂，打造临床优势，惠及更多肾性贫血患者。

需解决的主要技术难题

1.综合考虑原料合成成本因素、环保因素等，重新设计一条适合工业化生产的低成本合成工艺路线设计，规避专利风险；

2.结合主-副产物以及有机溶剂不同的物料与化学性质，探索并选用适合的回收方法，对产品进行分类回收，最大限度避免工业三废对环境的污染；

        3.制剂处方及质量标准研究，方法学验证，筛选出具有临床优势的制剂剂型；

4.在国家药监局、药审中心等指导原则的要求下，完成质量研究、杂质研究、基因毒和元素杂质研究等工作，采用基因毒数据库对原料及制剂的杂质进行充分评价，保证产品的安全。  

期望实现的主要技术目标

1.化学原料药以起始原料计，总摩尔收率不低于45%；

2.化学原料药确定的工艺路线降低生产成本，全成本核算不高于50000元/kg；

3.制剂的的处方工艺技术路线，批产10000粒/片规模时的成品率不低于85%；

4.获得原料药及制剂的质量标准2-3项，杂质研究应符合国内外药典、ICH指导原则及《化学药物杂质研究技术指导原则》的规定。

需求解析

解析单位：“科创中国”黑龙江科技服务团（黑龙江省科学技术协会） 解析时间：2022-11-25

黄剑华

哈尔滨工业大学

教授

综合评价

慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是一种长期性进展性疾病,是以肾功能丢失逐渐加重为特征的一种疾病,甚至会导致终末期肾脏疾病,需要肾移植或者肾透析.贫血是CKD患者的常见并发症,且随肾功能下降贫血发生率不断上升.红细胞生成刺激剂(erythropoiesis stimulating agents,ESAs)是目前治疗肾性贫血的主导药物,然而,心血管安全风险限制了ESAs的应用.所以,近几年开始探索新型的红细胞生成刺激剂制剂,一种新型口服的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶(hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase,HIF-PHD)抑制剂

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