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I型大麻素受体促进细胞焦亡从而介导抗精神病药慢性心肌毒性
科技成果综合评价报告详情
科技成果综合评价报告
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成果简介
成果简介: 目的研究常见抗精神病药在临床治疗剂量下诱导心肌毒性的具体机制并寻找防治精神药物慢性心肌毒性的有效靶点,提出抗精神病药心脏毒性的防治策略。材料和方法选取与临床维持治疗剂量等效的抗精神病药(氯氮平、奥氮平、喹硫平)剂量,腹腔注射到4周龄Balb/C小鼠,分别处理7天、14天及21天,每天给药一次。期间监测各组小鼠生存状况及体重。第21天经心脏超声检测心脏功能后,处死各组小鼠,比较各组小鼠心脏病理形态学(炎症浸润和纤维化程度)改变。利用心脏组织进行二代测序及label-free蛋白质组学,经生物信息学分析获得心肌损伤后在RNA及蛋白层面均改变最显著的通路,并借助动物心脏组织、人体心脏组织进行验证。针对筛选的信号通路,筛选其上游调控因子,并通过构建基因敲除小鼠、稳定改变基因表达的心肌细胞系等,研究上游调控因子对该信号通路的影响。在小鼠体内,腹腔注射关键调控因子的激动剂/拮抗剂,通过小鼠生存分析、体重监测、心脏病理形态学分析以及细胞和分子水平考察关键调控因子的激动剂/拮抗剂对抗精神病药慢性心肌毒性的治疗潜能。结果以奥氮平(2.5 mg·kg~(-1))为代表的抗精神病药处理Balb/C小鼠不同时间后,心肌炎症浸润和纤维化重构呈现时间依赖性改变。作用21天后,奥氮平可引起18.3%的小鼠猝死,并显著升高心脏内炎症因子及促纤维因子的表达及沉积。长期奥氮平作用可显著升高小鼠体重,并且引起左心室功能障碍。RNAsequencing及蛋白质组学分析共同发现Gsdmd及NLRP1/NLRP3炎性小体介导的细胞焦亡通路显著富集。Gsdmd敲除的小鼠腹腔注射奥氮平后,心脏功能显著改善。进一步通过KEGG分析,内源性大麻素系统被鉴定为心肌细胞焦亡的重要因素。采用Ⅰ型大麻素受体(CB1R)的拮抗剂显著地抑制了心肌细胞焦亡的多个分子进程,包括Nlrp3,caspase 1,caspase11,Gsdmd等。在稳定敲除CB1R的心肌细胞中,奥氮平几乎不引起细胞焦亡,但当加入了CB1R的激动剂后,心肌细胞焦亡显著加重;在CB1R过表达的心肌细胞中,奥氮平引起的心肌细胞焦亡进一步加重,但当加入了CB1R的选择性拮抗剂后,奥氮平引起的细胞焦亡显著改善。在奥氮平慢性心肌损害的小鼠模型中,腹腔注射任一种CB1R的选择性拮抗剂(AM251,AM281或Rimonabant)
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创新水平
关键共性技术
前沿引领技术
现在工程技术
颠覆性技术
其他
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技术进度
新设备或新装置
样机原理
工程样机
中试原型机
产业化
新材料或新技术
实验室阶段
工程化阶段
产业化阶段
技术成果
专利
奖项
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产品方向
有多个应用方向
有一个应用方向
没有应用方向
无法判断
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市场空间
需求前景巨大
需求前景较大
需求前景一般
无法判断
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成本竞争
优势明显
优势一般
没有优势
无法判断
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政策影响
政策鼓励
政策限制
政策淘汰
无法判断
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市场周期
进入期
成长期
饱和期
衰退期
无法判断
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转化周期
近期可控(1年内)
周期较长(2年内)
很难转化(3年起)
无法判断
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科技成果的创新基因评价
本研究I型大麻素受体促进细胞焦亡从而介导抗精神病药慢性心肌毒性,在大麻素的抑制疼痛等方面有着很多的研究,而在介导抗精神病药慢性心肌毒性方面是第一次研究,有首创性。基于此类药物目前在临床治疗中的不可替代性,阐明其内在的损害机制,以减少其毒副作用,从而提升疗效具有重要意义。促进康复,学术价值高,是一项前景广阔的实用成果,选题新颖,设计思路清晰,所研究的实验指标先进,技术成熟。
不少于150字
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科技成果的技术亮点评价
利用心脏组织进行二代测序及label-free蛋白质组学,经生物信息学分析获得心肌损伤后在RNA及蛋白层面均改变最显著的通路,并借助动物心脏组织、人体心脏组织进行验证。针对筛选的信号通路,筛选其上游调控因子,并通过构建基因敲除小鼠、稳定改变基因表达的心肌细胞系等,研究上游调控因子对该信号通路的影响。在小鼠体内,腹腔注射关键调控因子的激动剂/拮抗剂,通过小鼠生存分析、体重监测、心脏病理形态学分析以及细胞和分子水平考察关键调控因子的激动剂/拮抗剂对抗精神病药慢性心肌毒性的治疗潜能。
不少于150字
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科技成果的应用市场评价
本研究I型大麻素受体促进细胞焦亡从而介导抗精神病药慢性心肌毒性,基于此类药物目前在临床治疗中的不可替代性,阐明其内在的损害机制,以减少其毒副作用,从而提升疗效具有重要意义,学术价值高,是一项前景广阔的实用成果,选题新颖,设计思路清晰,所研究的实验指标先进,技术成熟。是一项前景广阔的实用成果,中国毒理学会推荐本项目在全国推广应用。
不少于150字
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评价专家组综合意见
专家组认真审核了相关材料,听取了课题组的汇报,质询了有关项目情况,经认真讨论,形成验收意见如下: 一、项目组提供的资料齐全、规范,符合验收要求。 二、本研究模型训练完成后,为保证模型对语料具备较好的泛化能力,应从错误率、精度、准确率、精确度、召回率等方面进行评估。 三、项目完成了合同中规定的考核指标。 四、项目经费使用合理,符合相关要求。 验收专家组认为,该项目立题正确,设计科学,创新性强,资料可靠,结论可信;研究成果具有明显的原始和应用创新性及临床应用价值
评价专家署名
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评价专家职务
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评价专家所在单位
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