行业领域

生物与新医药技术,生物产业

需求背景

随着以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂为代表的多肽药物在糖尿病及肥胖症治疗领域取得革命性突破，全球市场对相关原料药的需求呈爆发式增长。其中，替尔泊肽（Tirzepatide）、司美格鲁肽（Semaglutide）和利拉鲁肽（Liraglutide）作为目前最具商业价值和市场潜力的明星品种，其高质量、低成本的规模化制备已成为医药制造领域的核心竞争点。

当前，固相多肽合成（SPPS）及其衍生工艺是上述药物工业化生产的主流技术路线。然而，在实际的大规模量产中，传统固相合成技术在应对这几款特定长链、复杂修饰多肽时，仍面临严峻的技术瓶颈：

1. 长链与高位阻氨基酸的偶联难题：替尔泊肽（39肽）序列较长，且在第2位和第13位含有非天然的高位阻异丁酰胺酸（Aib），极易导致肽链延伸过程中的空间位阻效应，引发偶联困难、缺失肽杂质增多以及C端序列断裂等问题，严重影响最终粗肽的纯度和总收率。
2. 侧链修饰与脂化反应的复杂性：司美格鲁肽和利拉鲁肽均需要在特定的赖氨酸（Lys）位点上引入复杂的亲脂性侧链（如司美格鲁肽的十八烷二酸衍生物侧链）。在固相载体上进行此类长链脂肪酸的定点修饰时，往往面临反应不完全、消旋异构风险高以及后续纯化难度极大的挑战。
3. 生产成本与环保压力：传统的逐步偶联工艺需要消耗过量的保护氨基酸、缩合剂以及大量的有机溶剂（如DMF、DCM等）进行洗涤。对于这类长肽药物，漫长的合成周期不仅推高了物料成本，也带来了巨大的废液处理压力和EHS（环境、健康与安全）风险。

需解决的主要技术难题

1. 长链高位阻氨基酸的高效偶联难题：针对替尔泊肽（39肽）等超长序列，需攻克在含有高位阻非天然氨基酸（如Aib异丁酰胺酸）及疏水核心区域（如司美格鲁肽中的β-分支氨基酸聚集区）的合成瓶颈，解决因空间位阻和肽链二级结构过早形成导致的偶联效率低下、缺失肽杂质增多及C端序列断裂问题。
2. 复杂侧链定点脂化修饰与消旋控制：解决司美格鲁肽和利拉鲁肽在特定赖氨酸（Lys）位点引入大分子亲脂性侧链时的反应不完全难题；同时需克服在高温或碱性脱保护条件下（特别是N端组氨酸及特定片段连接处）极易发生的差向异构化（消旋）副反应，确保光学纯度。
3. 特定序列副反应抑制与杂质精准剔除：攻克替尔泊肽C端连续脯氨酸（Pro-Pro）序列在固相合成中易发生分子内环化生成二酮哌嗪（DKP）杂质的技术壁垒；同时需解决由于疏水性过强导致的肽树脂收缩现象，以及最终粗品中结构相似杂质（如去丙氨酸杂质、±甘氨酸杂质）分离纯化难度极大的问题。
4. 工业化生产的成本控制与绿色制造：突破传统逐步偶联工艺对过量昂贵试剂、保护氨基酸及高毒性有机溶剂（如DMF、DCM）的严重依赖，解决长周期合成带来的物料高损耗与巨大环保（EHS）压力，实现兼具高总收率、高批次稳定性与环境友好性的规模化制备。

期望实现的主要技术目标

攻克长链高位阻序列的高效偶联壁垒

突破替尔泊肽（39肽）中Aib高位阻氨基酸及司美格鲁肽疏水核心区的空间位阻限制。期望通过优化树脂载体、溶剂体系或引入新型缩合策略，显著提升困难序列的偶联效率，确保最终粗肽纯度达到85%以上（理想状态下可超90%），有效抑制缺失肽等结构相似杂质的产生。 2. 实现复杂侧链的高选择性定点修饰与消旋控制

建立高特异性的赖氨酸（Lys）侧链脂化修饰工艺，确保司美格鲁肽和利拉鲁肽的亲脂性侧链定点接入转化率超过99%。同时，通过改良反应条件或保护基策略，将关键位点（如N端组氨酸及易消旋片段）的差向异构体（消旋杂质）含量严格控制在0.15%以下，保障原料药的光学纯度。 3. 突破特定副反应抑制与高难度纯化瓶颈

有效解决替尔泊肽C端连续脯氨酸（Pro-Pro）序列易环化生成二酮哌嗪（DKP）杂质的难题。开发高效的工业化纯化工艺（如优化的反相高效液相色谱RP-HPLC或功能化层析介质），在保证极高回收率的同时，使单一最大杂质低于0.15%，最终精肽产品的HPLC纯度稳定达到99.0%以上。 4. 达成低成本、绿色化的规模化制备

大幅降低传统固相合成对昂贵试剂、过量保护氨基酸及高毒性有机溶剂（如DMF、DCM）的依赖。期望通过工艺革新，将整体合成总收率提升至60%以上，显著缩短单批次生产周期，并减少危险废液的排放，最终实现兼具经济性与环境友好性（EHS合规）的大规模量产能力。