科创中国
一种预防肿瘤复发和抑制肿瘤生长的寡聚核酸及其应用
发布时间: 2025-10-15
基本信息
合作方式：
技术转让
成果类型：
发明专利
行业领域：
生物与新医药技术,医药生物技术
成果介绍
清华大学深圳研究生院联合深圳市北科生物科技有限公司、上海吉玛制药技术有限公司，针对肿瘤治疗中 “残余肿瘤细胞导致复发、现有药物靶向性差” 的行业痛点，研发了一种预防肿瘤复发和抑制肿瘤生长的寡聚核酸及其应用（发明专利申请公布号：CN 101831427 A）。该成果核心包含两部分：1. 寡聚核酸分子设计与制备：核心寡聚核酸为双链结构，正义链序列为 5'-CUGUGCGUGUGACAGCGCUGA-3'（SEQ ID No.1），反义链为 5'-GACACGCACACUCGCCGACU-3'（SEQ ID No.2）或 5'-AGCGCUGUCACACGCACAGUU-3'（SEQ ID No.3）；可进行 2'- 氟代（2'-F）、2'- 甲氧基（2'-OMe）、硫代（PS）、2'- 脱氧（2'-deoxy）化学修饰，其中 2'-F 修饰可显著提升分子稳定性（效应半衰期从 2 天延长至 5 天），PS 修饰增强抗降解能力，修饰后寡聚核酸在体内外均保持高活性；2. 作用机制与药效验证：该寡聚核酸通过靶向抑制肿瘤细胞中 E2F3 基因表达（E2F3 为调控细胞增殖的关键癌基因），阻断肿瘤细胞
成果亮点
1. 靶向机制精准，覆盖多类实体瘤：传统化疗药物普遍存在 “无差别杀伤” 问题，本成果寡聚核酸精准靶向 E2F3 基因 —— 该基因在鼻咽癌、宫颈癌、肝癌等多类实体瘤中高表达，是调控肿瘤细胞增殖的关键靶点；实验证实，该寡聚核酸对 5 类肿瘤细胞均有显著抑制活性，广谱性优于多数靶向单一肿瘤的药物，可减少药物研发的重复投入；2. 化学修饰技术提升药物成药性：创新采用多重化学修饰策略，2'-F 修饰可增强核糖稳定性，抵抗核酸酶降解；PS 修饰（磷酸二酯键中氧被硫取代）可延长分子在体内循环时间，使 E2F3 抑制效应半衰期从未修饰的 2 天延长至 5 天；2'-OMe 修饰可降低免疫原性，减少 TLR 受体介导的炎症反应；修饰后的寡聚核酸在裸鼠体内实验中，单次给药后肿瘤抑制效果可持续 72 小时以上，给药频率比未修饰分子降低 50%；3. 载体 - 药物协同优化递送效率：优选 mPEG-PCL-PPEA 作为体内转染载体，该载体为三嵌段共聚物，兼具亲水性（PEG 段）、疏水性（PCL 段）与生物相容性（PPEA 段），可与寡聚核酸形成纳米复合物（粒径 100-200nm），避免寡聚核酸被肾脏快
团队介绍
1. 核心研发人员（按贡献排序）- 张雅鸥（清华大学深圳研究生院，教授）：项目牵头人，长期从事小核酸药物与肿瘤分子生物学研究，主导寡聚核酸靶向序列设计与作用机制验证，发表相关国际论文 30 余篇，获省部级科研奖励 2 项，在小核酸靶向设计领域具备权威学术地位；- 李建娜（清华大学深圳研究生院，副教授）：负责寡聚核酸化学修饰工艺优化，攻克 2'-F、PS 修饰的规模化合成难题，建立修饰效率与活性的关联评价体系，保障分子成药性；- 张佳荣（深圳市北科生物科技有限公司，高级工程师）：主导动物实验与药效验证，设计裸鼠移植瘤模型，完成寡聚核酸体内抑瘤效果与安全性评价，为临床转化提供数据支撑；- 胡祥（深圳市北科生物科技有限公司，研究员）：参与药物组合物开发，优化 mPEG-PCL-PPEA 载体与寡聚核酸的配比（确定 1:20-30 为最佳质量比），提升体内递送效率；- 张佩琢（上海吉玛制药技术有限公司，高级工程师）：负责寡聚核酸规模化合成与质量控制，建立符合 GMP 标准的合成工艺，保障批量生产的纯度（＞98%）与稳定性；2. 协作团队：上海吉玛制药技术有限公司提供小核酸合成技术支持，具备年产
成果资料
产业化落地方案
下载app