科创中国

作者：陈璐茜

当你生病的时候，如果有吃药和打针两种治疗方式供选择，你更倾向于选择哪一种？目前，口服用药已经因为技术的革新而不断迭代，以期能够通过加大载药量、优化药物代谢动力，来让患者摆脱注射用药的痛苦。但是在患有糖尿病、克罗恩症等疾病的一些患者群体中，由于口服方式无法提供大剂量、需要快速作用的药物，就使得注射方式的疗效要明显优于口服。不过，注射方式又会给患者带来痛苦和诸多不便，这一情况究竟应该如何解决呢？

近日，美国麻省理工学院的研究团队在《Nature Biotechnology》发布题目为“Oral delivery ofsystemic monoclonal antibodies, peptides and small molecules using gastric auto-injectors”的研究文章，他们研发了一种名为“L-SOMA”的注射针胶囊，这款小药丸被赋予了新的驱动和传输系统，既可以装载小分子药物，也可以装载单克隆抗体这样的大分子药物，同时载药量实现了翻倍。更值得注意的是，该药丸在给药后30分钟内能够达到与皮下注射给药标准相似的最大药物血浆浓度，并能够在数小时内达到 80%的绝对生物利用度。

文献DOI：https://doi.org/10.1038/s41587-021-01024-0 

该项研究中设计的L-SOMA胶囊，直径为12 mm，高度为15 mm，能够通过向胃粘膜下层注射以便系统地输送液体制剂药物。研究人员在设计中模仿了乌龟的几何结构，开发了一个有重量的底部和一个中空的外壳，这使得胶囊即使受到干扰也能够在胃壁上重新定位。

为了输送药物，L-SOMA使用了一个分阶段、顺序控制的多弹簧驱动系统，这一系统位于胶囊上方，共装有三个弹簧，其中有一个弹簧帮助弹射注射针头，以便将其插入胃粘膜下方，还有两个弹簧用于帮助药剂流入注射针头。为了让弹簧能够在合适的时机发挥作用，研究人员采用可溶解颗粒对弹簧进行了固定，当位于胃部的潮湿环境中，颗粒溶解就会触发弹簧的弹射，促使针头进入胃部。为了不伤害肠道，研究人员还实现了注射针头的可伸缩化，当胶囊排空后，弹簧会将针头拉回胶囊内部，以便它可以安全地通过消化道排出体外。

L-SOMA胶囊设计图 

在确定了胶囊如何运作之后，研究人员在离体猪胃组织中进行了试验，研究了靶向胃粘膜下层的最佳针穿透深度。试验结果显示，对于3mm和4mm的针头注射深度，药物剂量有时会传递到粘膜而不是粘膜下层，由于粘膜不能像粘膜下层那样接受大量液体，因此，这一注射深度将使大部分液体从组织中漏出。随后，研究人员将针头插入深度延长至4.5 mm以上，结果显示，胶囊能够将整个液体剂量从一而终地输送到组织中而不发生泄漏。

接着，研究人员对L-SOMA胶囊进行了大型动物试验以验证其有效性与安全性。他们以活体猪为研究对象，在L-SOMA胶囊中注入了四种药物：0.14 mg 重组人胰岛素、4 mg 灭活 GLP-1 类似物、4mg 单克隆抗体和 0.24 mg 小分子肾上腺素，并将其皮下或肌肉注射剂量作为阳性对照进行比较。

试验结果显示，给药15分钟内的猪胃里显示出了更快的药代动力学。在L-SOMA完成胰岛素、灭活GLP-1类似物或肾上腺素给药的15分钟内，研究人员在血浆中观察到了这三种药物的存在；而在单克隆抗体给药的1小时内，研究人员在血清中观察到了药物的存在；在给药后至少3天内，通过L-SOMA输入体内的药物半衰期与皮下注射一致。在31头L-SOMA胶囊给药的猪中，有28头表现出全身吸收，剩下未达到预期效果的，主要是因为L-SOMA装置出现促动器故障，或者是药物没有进入动物的血液。

随后，研究人员进行了L-SOMA胶囊与皮下或肌肉注射的生物利用度。研究结果显示，通过L-SOMA给药的胰岛素在2小时的采样期内显示出51%±16%的生物利用度，相比之下，皮下注射胰岛素的生物利用度为57%±8%；L-SOMA的GLP-1类似物的生物利用度为103%±42%，而皮下注射GLP-1类似物的生物利用度为78%±4%，这表明，L-SOMA胶囊给药能够达到与皮下注射相似的生物利用度，这一结论进一步证实了通过L-SOMA胶囊进行给药的有效性。

给药后，研究人员对动物进行了1周的监测，或对动物实施安乐死，以评估多日给药的安全性和可行性。结果显示，给药后，所有动物均保持正常行为和进食模式，粪便中未观察到血迹。在给药后2小时内，从注射部位采集的H&E染色组织学样本中也未发现异常，这一结果显示了L-SOMA胶囊的安全性。

针对可行性，研究人员将L-SOMA胶囊和另一种不同于L-SOMA的胶囊自然口服给清醒的活体狗以进行对比，这些胶囊并不包含药物配方，但两种胶囊之间的大小和密度分布相似。结果显示，所有动物都毫不费力地吞下了胶囊，通过射线照片监测，研究人员观察到了胶囊到达胃部、被激活、随后如预期完全通过胃肠道的过程。

总的来说，L-SOMA胶囊的设计在试验中完全具备安全性以及可行性。它不仅有助于在给药后几分钟内快速进行药代动力学的吸收，还具有高达4 mg的载药量，这使得该胶囊能够与先前无法进行口服的药物相融合，以达到让患者在无创无痛环境下实现更好疗效的目的。目前，这一试验还处于初期阶段，相信以后会成为可以改变一系列疾病领域治疗途径的用药方案。